Pathogénèse des Infections Rétrovirales – Oct. 2020 CFATG
Pathogénèse des Infections Rétrovirales – Oct. 2020
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Equipe : Acteurs de la Pathogénèse des Infections Rétrovirales

Présentation de l’équipe
IRIM, UMR 9004 CNRS, Université de Montpellier
1919, route de Mende
34293 Montpellier cedex 5
France
Tel. +33 (0)434359455
Sites web :http://www.irim.cnrs.fr/index.php/

Membres de l’équipe impliqués dans des projets en relation avec l’autophagie:
Lucile Espert, CRCN CNRS, lucile.espert@irim.cnrs.fr
Antoine Gross, CRCN CNRS, antoine.gross@irim.cnrs.fr
Nathalie Chazal, MCU, nathalie.chazal@irim.cnrs.fr
Bruno Beaumelle, DR2 CNRS, bruno.beaumelle@irim.cnrs.fr
Véronique Robert-Hebmann, IR2 CNRS, veronique.hebmann@irim.cnrs.fr
Baptiste Pradel, Etudiant en thèse, baptiste.pradel@irim.cnrs.fr

De gauche à droite : Bruno Beaumelle, Nathalie Chazal, Véronique Robert-Hebmann, Lucile Espert, Baptiste Pradel, Antoine Gross

Mots-clés : Autophagie, VIH-1, Apoptose, Immunité innée, ASP, Tat, Co-infection.

Thématiques développées
Axe 1 : Rôle de l’autophagie au cours de l’infection des cellules T CD4+ par le VIH-1 (Véronique Robert-Hebmann, Baptiste Pradel et Lucile Espert).
Le Virus de l’Immunodéficience Humaine de type 1 (VIH-1) infecte principalement les cellules du système immunitaire présentant le récepteur CD4 et les co-récepteurs CXCR4 et/ou CCR5 à leur surface. Parmi ces cellules, les lymphocytes T CD4+ (LT CD4+) sont les cibles majeures de l’infection. Les relations entre le VIH-1 et l’autophagie sont nombreuses et complexes et elles dépendent du type cellulaire ciblé par le virus et du statut infectieux de la cellule (cellules infectée vs cellules non infectées). Dans les LT CD4+, nous avons montré que les protéines d’enveloppe du VIH-1 (Env) induisent l’autophagie lorsque ces cellules ne sont pas infectées productivement et que ce processus conduit à leur mort par apoptose. Par ailleurs, Env peut aussi induire l’autophagie dès la phase d’entrée du VIH-1 dans les LT CD4+ mais ce processus est rapidement bloqué et inhibé dans ces cellules lorsqu’elles sont infectées de manière productive, suggérant que le VIH-1 a développé des stratégies pour le contrôler. Dans ce cadre, nos projets de recherche visent à (i) rechercher les voies de signalisation induites par Env conduisant à l’autophagie dans les LT CD4+, (ii) étudier les mécanismes reliant l’autophagie induite par Env à la mort par apoptose dans les LT CD4+ non infectés, (iii) déterminer le rôle de l’autophagie dans les phases précoces de l’infection des LT CD4+ par le VIH-1 et (iv) rechercher quels sont les facteurs cellulaires sélectivement dégradés par autophagie dans différents contextes de l’infection des LT CD4+ par le VIH-1.

Axe 2 : Caractérisation des interactions entre ASP (protéine antisens du VIH-1) et le mécanisme d’autophagie (Antoine Gross, Nathalie Chazal et Lucile Espert).

Parmi les questions encore non résolues sur le VIH, un aspect particulièrement intrigant est le cas du gène asp. En effet, ce gène a la particularité de se trouver sur le brin reverse complémentaire du génome proviral, en chevauchement du gène env et permet, grâce à une transcription antisens initiée dans le LTR-3’, la production de la protéine ASP (AntiSense Protein). Par des approches évolutives et l’analyse de plus de 23000 séquences du virus, nous avons démontré que ce 10ème gène du VIH (groupe M) est apparu de manière concomitante à l’émergence de la pandémie de SIDA au début du 20ème siècle. Nos travaux, et ceux d’autres équipes, ont aussi démontré qu’ASP est bien exprimée in vivo puisqu’il existe une réponse immune anti-ASP chez les patients infectés. Néanmoins, la question centrale reste de savoir pourquoi le virus a créé ce gène lors de son émergence chez l’homme et quel avantage pourrait apporter ASP au virus. Nos résultats montrent que ASP interagit avec le récepteur autophagique p62/SQSTM1 et qu’elle pourrait moduler le flux autophagique. Notre projet s’attache donc à caractériser l’impact d’ASP sur la réponse cellulaire à l’infection par le VIH-1, en particulier son rôle sur la réponse autophagique.

Axe 3 : Rôle du contrôle de l’autophagie par la protéine Tat du VIH-1 dans la multiplication de Mycobacterium tuberculosis (Bruno Beaumelle et Lucile Espert).
Les co-infections VIH-1/Mycobacterium tuberculosis (MTB) sont un problème majeur de santé publique. Il a été montré que l’infection de macrophages par le VIH-1, en l’absence d’autres types cellulaires, favorise l’infection des macrophages voisins (« bystanders ») par MTB. Les bases moléculaires de cet effet facilitateur sont inconnues.
L’endocytose dépendante et indépendante de la clathrine sont toutes les deux requises pour la formation du phagophore et donc pour le développement de la réponse autophagique. La protéine Tat du VIH-1 est fortement sécrétée par les cellules T infectées. La Tat circulante peut entrer dans les macrophages, se fixer sur le PIP2 et inhiber ainsi l’endocytose à clathrine, qui dépend du PIP2. Nos données indiquent que la Tat sécrétée favorise la multiplication de MTB dans les macrophages primaires humains. Par ailleurs, Tat affecte l’autophagie dans les macrophages suggérant que cette protéine virale favorise la multiplication de MTB en interférant avec l’endocytose, et donc l’autophagie. Notre projet vise à caractériser le rôle du contrôle de l’autophagie par Tat dans la multiplication de Mycobacterium tuberculosis.

Publications de référence:
Daussy CF, Galais M et al. HIV-1 Env induces pexophagy and an oxidative stress leading to uninfected CD4+ T cell death. Autophagy (2020). In press.
Savoret J et al. A Pilot Study of the Humoral Response Against the AntiSense Protein (ASP) in HIV-1-Infected Patients. Front Microbiol. (2020) Jan 24;11:20.
Alfaisal J, Machado A et al. HIV-1 Vpr inhibits autophagy during the early steps of infection of CD4 T cells. Biol Cell. (2019) Dec;111(12):308-318.
Cassan E et al. Concomitant emergence of the antisense protein gene of HIV-1 and of the pandemic. Proc Natl Acad Sci U S A. (2016) Oct 11;113(41):11537-11542.
Sagnier S, Daussy CF et al. Autophagy Restricts HIV-1 Infection by Selectively Degrading Tat in CD4+ T Lymphocytes. J. Virol 89 (2015), 615-625.
Borel S et al. HIV-1 Vif interacts with LC3 and inhibits autophagy. AIDS, (2015) 29: 275-286.
Espert L et al. Autophagy in Mycobacterium tuberculosis and HIV infections. Front Cell Infect Microbiol. 5 (2015) 49.
Debaisieux S et al. HIV-1 Tat inhibits phagocytosis of opportunistic pathogens by entering macrophages and preventing the recruitment of cdc42 to the phagocytic site. Nature communications. 6 (2015), 6211.
Denizot M et al. HIV-1 gp41 fusogenic function triggers autophagy in uninfected cells. Autophagy. (2008) Nov 16;4(8):998-1008.
Espert L et al. Autophagy is involved in T cell death after binding of HIV-1 envelope proteins to CXCR4. J Clin Invest. (2006) Aug;116(8):2161-72.

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