Paper: BAG6, a new receptor for mitophagy? CFATG
Paper: BAG6, a new receptor for mitophagy?

BAG6 promotes PINK1 signaling pathway and is essential for mitophagy

Romain Ragimbeau, Leila El Kebriti, Salwa Sebti, Elise Fourgous, Abdelhay Boulahtouf, Giuseppe Arena, Lucile Espert, Andrei Turtoi, Céline Gongora, Nadine Houédé, Sophie Pattingre. FASEB J. 2021 Feb;35(2):e21361. doi: 10.1096/fj.202000930R. Pubmed PMID: 33522017.

Contact: sophie.pattingre@inserm.fr

Lien vers l’article / Link to the paper:
https://faseb-onlinelibrary-wiley-com.proxy.insermbiblio.inist.fr/doi/10.1096/fj.202000930R

Résumé de l’article:
BAG6 : Un nouveau récepteur pour la mitophagie ?
La co-chaperonne BAG6 (Bcl-2-associated athanogen-6), impliquée dans le contrôle qualité intracellulaire, est capable d’effectuer la navette entre le noyau et le cytoplasme. Nous avons précédemment montré que BAG6 stimulait l’autophagie en régulant la localisation intracellulaire de l’acétyltransférase EP300, modifiant ainsi l’accessibilité à ses substrats (P53 dans le noyau et protéines ATGs dans le cytoplasme).
Dans cet article, nous avons exploré le rôle de la localisation cytoplasmique de BAG6. Nous avons montré que BAG6 était localisée à la mitochondrie dans tous les modèles cellulaires testés (HEK293, MEFs, SW480 et dans les cellules LoVo transfectées par BAG6). Plus spécifiquement, BAG6 est située dans la matrice mitochondriale en conditions basales et se relocalise au niveau de la membrane mitochondriale externe après dépolarisation avec le CCCP (carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazine).
Nous avons ensuite étudié le rôle de BAG6 dans la mitophagie et observé que BAG6 était impliquée dans toutes les étapes du processus : fission mitochondriale, signalisation PINK1/PARKIN et enfin, ciblage spécifique des mitochondries dans l’autophagosome grâce à un domaine LIR de BAG6. Dans les cellules SW480, la délétion par shRNA de BAG6 abolit sa capacité à induire la mitophagie et à stimuler la kinase PINK1. Au contraire, sa réexpression dans les LoVo, cellules qui n’expriment pas BAG6, réduit la taille des mitochondries, induit la mitophagie, stimule la voie PINK1/PARKIN et la phospho-ubiquitination des protéines mitochondriales. Enfin, nous avons observé que BAG6 possède dans sa séquence deux domaines LIR (LC3 Interacting Region). Par mutagénèse dirigée, nous avons montré que le domaine LIR situé en C-terminal est indispensable à l’induction de la mitophagie et à son interaction avec LC3. En conclusion, nous proposons que BAG6 est un nouveau récepteur ou adaptateur de la mitophagie qui induit également la fission mitochondriale et la signalisation PINK1/PARKIN. BAG6 pourrait agir comme une plateforme moléculaire capable d’interagir avec différents acteurs de la mitophagie.

Abstract:
BAG6: a new receptor for mitophagy?
The co-chaperone Bcl-2-associated athanogen-6 (BAG6) is a nucleocytoplasmic shuttling protein involved in protein quality control. Our previous work demonstrated that BAG6 is essential for autophagy by regulating the intracellular localization of the acetyltransferase EP300, and thus, modifying the accessibility to its substrates (TP53 in the nucleus and autophagy-related proteins in the cytoplasm).
In this paper, we further investigated the role of BAG6 localization in the cytoplasm. We then demonstrated that BAG6 is localized in the mitochondria in all the cell lines tested (HEK293, MEFs, SW480 and in transfected BAG6 LoVo null cells). Specifically, BAG6 is expressed in the mitochondrial matrix under basal conditions, and translocates to the outer mitochondrial membrane after mitochondrial depolarization with carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazine, a mitochondrial uncoupler that induces mitophagy.
We wondered about BAG6 function in mitophagy and showed that BAG6 is positively involved in all the steps of the process: mitochondrial fission, PINK1/PARKIN signaling, and the specific targeting of the mitochondria into the autophagosome via a LIR domain. In SW480 cells, the deletion of BAG6 expression by shRNA abrogates its ability to induce mitophagy and PINK1 accumulation. On the reverse, its ectopic expression in LoVo colon cancer cells, which do not express endogenous BAG6, reduces the size of the mitochondria, induces mitophagy, leads to the activation of the PINK1/PARKIN pathway and to the phospho-ubiquitination of mitochondrial proteins. Finally, we noticed that BAG6 contains two LIR (LC3-interacting Region) domains specifically found in receptors for selective autophagy and responsible for the interaction with LC3 and for autophagosome selectivity. Site-directed mutagenesis showed that the C-terminal LIR domain of BAG6 is essential for its ability to stimulate mitophagy and its interaction with LC3. In conclusion, we propose that BAG6 is a novel mitophagy receptor or adaptor that induces mitochondrial fission, PINK1/PARKIN signaling and mitophagy in a LIR-dependent manner. BAG6 could act as a molecular platform able to interact with different actors of the mitophagic machinery.

Laisser un commentaire