Paper Highlight: PI3K, stress and autophagy CFATG
Paper Highlight: PI3K, stress and autophagy
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PI3KC2α-dependent and VPS34-independent generation of PI3P controls primary cilium-mediated autophagy in response to shear stress

Boukhalfa A, Nascimbeni AC, Ramel D, Dupont N, Hirsch E, Gayral S, Laffargue M, Codogno P, Morel E. Nat Commun. 2020 Jan 15;11(1):294. doi: 10.1038/s41467-019-14086-1. PubMed PMID: 31941925

Contacts: Muriel Laffargue, Patrice Codogno, Etienne Morel

Lien vers l’article / Link to the paper:https://www.nature.com/articles/s41467-019-14086-1

Résumé de l’article:
Le stress mécanique induit par le flux de milieu induit une vague d’autophagie dépendante du cil primaire dans les cellules épithéliales ciliées, notamment dans le rein. Une conséquence clé de cette autophagie est la régulation du volume cellulaire. Les forces de cisaillements (liées au stress mécanique) induisent plus précisément une synthèse spécifique de PI3P à la base du cil primaire, ce lipide étant nécessaire pour la ciliogenèse comme pour l’autophagie. Nous montrons ici que ce PI3P est généré par la kinase lipidique PI3KC2a, et non par la kinase « classique » VPS34/PI3KC3, et de façon ULK1 indépendante. De plus nous montrons que la protéine Beclin1 (partenaire de VPS34 durant la synthèse de PI3P pour le système autophagique) n’est pas nécessaire dans cette réponse. Ainsi, les cellules épithéliales sont capables de mobiliser différentes PI-3 kinases : VPS34 en cas de stress nutritionnel et PI3KC2a en cas de stress mécanique dans les cellules ciliées, illustrant la complexité de la réponse autophagique en fonction du type de stress.

Abstract:
Primary cilium-dependent autophagy is induced by fluid flow in polarized epithelial cells. A major physiological outcome of this autophagic pathway is the control of epithelial cell size. Shear stress induced by the liquid flow promotes PI3P synthesis at the primary cilium, and this lipid is required both for ciliogenesis and for autophagy initiation. We reported here that PI3P is generated by PI3KC2α, but not by PI3KC3 (VPS34), during flow associated primary cilium-dependent autophagy, in a ULK1 independent manner. Along the same line Beclin1, a partner of PI3KC3 in starvation induced autophagy, is not recruited at the primary cilium under shear stress. Thus ciliated epithelial cells mobilizes different PI3-Kinases, i.e., PI3KC2α or PI3KC3 to produce PI3P in order to initiate autophagy depending on the stimuli (shear stress or starvation). This illustrates the complex autophagic machinery mobilized regarding the kind of stress that epithelial cells have to face.

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