Publication Highlights: Février 2018- Avril 2018 CFATG
Publication Highlights: Février 2018- Avril 2018
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Les « Publication Highlights »: articles de recherche sur l’autophagie publiés par des laboratoires français et sélectionnés par le CFATG.

Chez les plantes, l’autophagie joue un rôle essentiel dans le recyclage nutritionnel, notamment au niveau de la remobilisation de l’azote des feuilles sénescentes vers les graines. Au cours de sa maturation, la graine accumule des protéines de réserves (12S, globulines et 2S, albumines) dans des vacuoles spécifiques (PSV pour Protein Storage Vacuole). Ces protéines seront ensuite dégradées lors de la germination pour servir de nutriments à la jeune plantule. Dans cet article, nous montrons que l’autophagie participe à l’allocation des ressources du fruit vers la graine, au développement de l’embryon et à l’accumulation des protéines de réserve. Pour la première fois, des autophagosomes ont été mis en évidence dans l’embryon d’Arabidopsis.

Les graines issues du mutant atg5 présentent un fort taux d’arrêt de développement de l’embryon (Figure 1), vraisemblablement dû à un défaut de transfert de nutriments, un brunissement accéléré des téguments et une accumulation précoce et différentielle de protéines de haut poids moléculaire (> 37kDa) par rapport à des graines sauvages.

Par contre, la quantité des protéines de réserves (12S, globulines et 2S, albumines) de poids moléculaires < 37 kDa est réduite de 63% dans les graines mutantes par rapport aux sauvages.
Ces résultats nous conduisent à proposer que l’autophagie ne serait pas simplement un processus de dégradation mais pourrait aussi jouer un rôle dans la maturation des précurseurs des protéines de réserve, soit directement par transport au sein des autophagosomes de protéases spécifiques (VPE pour Vacuolar Processing Enzymes) impliquées dans cette maturation, soit plus indirectement en contrôlant le taux de protéines oxydées qui pourraient affecter la maturation ou le transport des précurseurs au sein des vacuoles de stockage de protéines (PSV).

 

 

Journal of Experimental Botany, Volume 69, Issue 6, 14 March 2018, Pages 1403–1414.

p53 est une protéine multifonctionnelle impliquée dans différentes réponses cellulaires et qui peut à la fois activer et réprimer l’autophagie. Ce phénotype est directement lié à la distribution subcellulaire de ce suppresseur de tumeurs. Ainsi, la p53 nucléaire induit un phénotype pro-autophagique via l’activation transcriptionnelle des gènes pro-autophagiques alors que la p53 cytoplasmique réprime l’autophagie indépendamment de sa fonction de facteur de transcription, via l’inhibition (AMPK-dépendante) de la cascade de signalisation mTOR. Notre travail a ajouté un niveau de complexité en démontrant que p53 peut réprimer la mitophagie en contrôlant PINK1, une protéine pro-mitophagique clé impliquée dans l’homéostasie mitochondriale. Nous avons établi que p53 nucléaire réprime l’activité promotrice et les expressions protéiques et des ARNm de PINK1, ex-vivo et in vivo. Nous démontrons que PINK1 est un gène cible de p53 puisque la suppression d’un élément de réponse spécifique de p53 présent sur le promoteur de PINK1 abolit la répression transcriptionnelle de PINK1. Ceci a été validé par la démonstration de l’interaction physique de p53 avec le promoteur PINK1 par immunoprécipitation de la chromatine. L’invalidation de p53 augmente la maturation de LC3 et de l’expression des récepteurs autophagiques NDP52 et optineurine et baisse des marqueurs mitophagiques comme TIM23, TOM20 et HSP60, ex-vivo et in vivo. Ce phénotype pro-mitophagique est dépendant de PINK1 puisque l’inhibition de p53 par la pifithrine-α entraîne une réponse pro-mitophagique (augmentation de la maturation de LC3, de l’expression de NDP52 et optineurine et baisse de TIM23, TOM20 et HSP60) qui est abolie par la déplétion de PINK1. Nos résultats montrent l’existence d’une nouvelle voie de signalisation par laquelle p53 nucléaire peut réprimer la mitophagie et par conséquent, contribuer à différentes maladies neurodégénératives ou tumorales où l’activité transcriptionnelle de p53 joue un rôle central.

Cell Death Differ. 2018 Jan 19

Le complexe multiprotéique qu’est la V-ATPase a pour rôle d’acidifier les organites intracellulaires, contrôlant ainsi un certain nombre d’événements dans la voie sécrétoire et endocytique, tels que le traitement protéolytique, la dégradation des protéines, l’autophagie et la glycosylation. La biogenèse de la V-ATPase commence avec l’assemblage du pore protonique (secteur V0) dans le réticulum endoplasmique (ER). Ce processus est contrôlé par plusieurs facteurs d’assemblage dont les mutations sont à l’origine de défauts de glycosylation, avec une hépatopathie comme symptôme principal chez l’homme. Dans notre étude, nous avons utilisé le séquençage d’exome pour dépister des mutations causales chez des patients présentant des troubles de glycosylation similaires. Nous avons identifié des mutations liées à l’X de la sous-unité ATP6AP2 de la V-ATPase, menant à une stéato-hépatite, des anomalies des lipides sériques, une immunodéficience et une déficience cognitive chez trois patients de deux familles non apparentées. Nous avons montré que l’ATP6AP2 interagit avec les membres du complexe d’assemblage V0, et que sa localisation ER, médiée par un motif de récupération de l’ER C-terminal, est cruciale pour l’activité de la V-ATPase. En utilisant le modèle de la Drosophile, nous avons démontré que les mutations ATP6AP2 peuvent causer des anomalies du développement et des phénotypes stéatosiques. D’un point de vue mécanique, nous avons montré que ces phénotypes sont le résultat d’une altération de l’assemblage de la V-ATPase, d’une acidification lysosomale déficiente, d’une réduction de la signalisation mTOR et d’une mauvaise régulation autophagique. Dans le tissu hépatique de la mouche, cette cascade pathogénique conduit à une diminution de la lipophagie avec une accumulation subséquente de grosses gouttelettes lipidiques cytoplasmiques. La déficience en ATP6AP2 liée à l’X appartient donc à une nouvelle classe d’hépatopathies héréditaires où une fonction V-ATPase altérée provoque des défauts de glycosylation et d’autophagie.

J Exp Med. 2017 Dec 4;214(12):3707-3729

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