Publication Highlights: Mai 2017-Septembre 2017 CFATG
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Les « Publication Highlights »: articles de recherche sur l’autophagie publiés par des laboratoires français et sélectionnés par le CFATG.

Le réticulum endoplasmique (ER) forme un réseau dense et dynamique à travers le cytoplasme des cellules eucaryotes et établi de nombreux contacts membranaires avec la plupart des organelles intracellulaires, comme les endosomes, les mitochondries ou encore le feuillet interne de la membrane plasmique. Des travaux récents ont démontré l’importance de ces contacts dans l’autophagie: il a en effet suggéré que les contacts ER-mitochondries participaient activement à l’assemblage de l’autophagosome. Dans notre étude, nous avons montré que la biogenèse des autophagosomes peut également se produire au niveau des sites de contact ER-membrane plasmique, par l’implication directe des protéines E-Syts (extended synaptotagmins), régulateurs-clés de ces sites de contact. Nous avons montré que les phénomènes responsables de l’induction d’autophagie avaient un effet sur la densité de ces sites de contacts caractérisés par les E-Syts. Par différentes techniques d’imagerie, nous avons également pu observer la naissance d’autophagosomes au niveau de l’ER cortical engagé dans des contacts avec la membrane plasmique. Une stabilisation artificielle des sites de contacts conduit à une augmentation de la production d’autophagosomes, alors qu’une déstabilisation de ces sites de contacts a l’effet inverse, et réduit ainsi l’autophagie. Nous avons montré que les protéines E-Syts étaient responsables de l’adressage et de la stabilisation du complexe PIK3CIII à la membrane de l’ER cortical pour engager la synthèse d’un pool de PI3P, le lipide membranaire indispensable à l’initiation de la séquence autophagique. Cette régulation est effectuée par la protéine VMP1, partenaire du complexe PIK3CIII, qui interagit avec la protéine E-Syt2. Nos résultats démontrent donc l’importance de la machinerie des sites de contact ER-membrane plasmique dans la régulation de l’autophagie, et révèlent ainsi l’importance de la dynamique du réseau de l’ER et des contacts membranaires dans la biogenèse des autophagosomes.

The EMBO Journal (2017) 36, 2018-2033

La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare caractérisée par un vieillissement prématuré et accéléré, elle est causée par une mutation de novo du gène LMNA codant pour les lamines de type A. La progérine, une prélamine A tronquée et toxique issue d’un épissage aberrant, s’accumule dans les noyaux des cellules HGPS. De faibles quantités de progérine sont également produites pendant le vieillissement physiologique. Nous avons montré que la progérine est séquestrée dans des corps nucléaires promyélocytaires de forme anormale, identifiés comme nouveaux biomarqueurs de la progeria. L’inhibiteur du protéasome MG132 induit la dégradation de la progérine par macroautophagie et réduit fortement sa production par la réduction des niveaux d’expression de SRSF-1 et l’augmentation des niveaux d’expression de SRSF-5, contrôlant l’épissage aberrant de l’ARNm de la prélamine A. Le traitement par MG132 améliore les phénotypes des fibroblastes HGPS, réduit la sénescence cellulaire et améliore la viabilité et la prolifération des fibroblastes HGPS. L’injection de MG132 dans le muscle squelettique des souris modèle de la progéria (LmnaG609G / G609G) réduit localement les taux d’expression de la progérine et de SRSF-1. Au total, nous avons montré une réduction de la progérine basée sur la double action de MG132 et proposons une classe prometteuse de molécules pour une thérapie potentielle chez les enfants atteints de progéria.

EMBO Molecular Medicine (2017) 9, 1294-1313

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