Les « Publication Highlights »: articles de recherche sur l’autophagie publiés par des laboratoires français et sélectionnés par le CFATG.

Le réticulum endoplasmique (ER) forme un réseau dense et dynamique à travers le cytoplasme des cellules eucaryotes et établi de nombreux contacts membranaires avec la plupart des organelles intracellulaires, comme les endosomes, les mitochondries ou encore le feuillet interne de la membrane plasmique. Des travaux récents ont démontré l’importance de ces contacts dans l’autophagie: il a en effet suggéré que les contacts ER-mitochondries participaient activement à l’assemblage de l’autophagosome. Dans notre étude, nous avons montré que la biogenèse des autophagosomes peut également se produire au niveau des sites de contact ER-membrane plasmique, par l’implication directe des protéines E-Syts (extended synaptotagmins), régulateurs-clés de ces sites de contact. Nous avons montré que les phénomènes responsables de l’induction d’autophagie avaient un effet sur la densité de ces sites de contacts caractérisés par les E-Syts. Par différentes techniques d’imagerie, nous avons également pu observer la naissance d’autophagosomes au niveau de l’ER cortical engagé dans des contacts avec la membrane plasmique. Une stabilisation artificielle des sites de contacts conduit à une augmentation de la production d’autophagosomes, alors qu’une déstabilisation de ces sites de contacts a l’effet inverse, et réduit ainsi l’autophagie. Nous avons montré que les protéines E-Syts étaient responsables de l’adressage et de la stabilisation du complexe PIK3CIII à la membrane de l’ER cortical pour engager la synthèse d’un pool de PI3P, le lipide membranaire indispensable à l’initiation de la séquence autophagique. Cette régulation est effectuée par la protéine VMP1, partenaire du complexe PIK3CIII, qui interagit avec la protéine E-Syt2. Nos résultats démontrent donc l’importance de la machinerie des sites de contact ER-membrane plasmique dans la régulation de l’autophagie, et révèlent ainsi l’importance de la dynamique du réseau de l’ER et des contacts membranaires dans la biogenèse des autophagosomes.

The EMBO Journal (2017) 36, 2018-2033

La progéria de Hutchinson-Gilford (HGPS) est une maladie génétique rare caractérisée par un vieillissement prématuré et accéléré, elle est causée par une mutation de novo du gène LMNA codant pour les lamines de type A. La progérine, une prélamine A tronquée et toxique issue d’un épissage aberrant, s’accumule dans les noyaux des cellules HGPS. De faibles quantités de progérine sont également produites pendant le vieillissement physiologique. Nous avons montré que la progérine est séquestrée dans des corps nucléaires promyélocytaires de forme anormale, identifiés comme nouveaux biomarqueurs de la progeria. L’inhibiteur du protéasome MG132 induit la dégradation de la progérine par macroautophagie et réduit fortement sa production par la réduction des niveaux d’expression de SRSF-1 et l’augmentation des niveaux d’expression de SRSF-5, contrôlant l’épissage aberrant de l’ARNm de la prélamine A. Le traitement par MG132 améliore les phénotypes des fibroblastes HGPS, réduit la sénescence cellulaire et améliore la viabilité et la prolifération des fibroblastes HGPS. L’injection de MG132 dans le muscle squelettique des souris modèle de la progéria (LmnaG609G / G609G) réduit localement les taux d’expression de la progérine et de SRSF-1. Au total, nous avons montré une réduction de la progérine basée sur la double action de MG132 et proposons une classe prometteuse de molécules pour une thérapie potentielle chez les enfants atteints de progéria.

EMBO Molecular Medicine (2017) 9, 1294-1313

Autres publications

• Synergistic cellular effects including mitochondrial destabilization, autophagy and apoptosis following low-level exposure to a mixture of lipophilic persistent organic pollutants. Sci Rep. 2017 Jul 5;7(1):4728. Rainey NE, Saric A, Leberre A, Dewailly E, Slomianny C, Vial G, Zeliger HI, Petit PX.
• Advanced glycation end products receptor RAGE controls myocardial dysfunction and oxidative stress in high-fat fed mice by sustaining mitochondrial dynamics and autophagy-lysosome pathway. Free Radic Biol Med. 2017 Nov;112:397-410. Yu Y, Wang L, Delguste F, Durand A, Guilbaud A, Rousselin C, Schmidt AM, Tessier F, Boulanger E, Neviere R.
• Chemotherapy treatment induces an increase of autophagy in the luminal breast cancer cell MCF7, but not in the triple-negative MDA-MB231. Sci Rep. 2017 Aug 3;7(1):7201. Garbar C, Mascaux C, Giustiniani J, Merrouche Y, Bensussan A.
• Synaptic activity protects against AD and FTD-like pathology via autophagic-lysosomal degradation.Mol Psychiatry. 2017 Jul 11. Akwa Y, Gondard E, Mann A, Capetillo-Zarate E, Alberdi E, Matute C, Marty S, Vaccari T, Lozano AM, Baulieu EE, Tampellini D.
• Dual inhibition of BDNF/TrkB and autophagy: a promising therapeutic approach for colorectal cancer J Cell Mol Med. 2017 Oct;21(10):2610-2622. Mazouffre C, Geyl S, Perraud A, Blondy S, Jauberteau MO, Mathonnet M, Verdier M.
• Distinct Contributions of Autophagy Receptors in Measles Virus Replication. Viruses. 2017 May 22;9(5). Petkova DS, Verlhac P, Rozières A, Baguet J, Claviere M, Kretz-Remy C, Mahieux R, Viret C, Faure M.
• Targeting autophagic cancer stem-cells to reverse chemoresistance in human triple negative breast cancerOncotarget. 2017 May 23;8(21):35205-35221. Bousquet G, El Bouchtaoui M, Sophie T, Leboeuf C, de Bazelaire C, Ratajczak P, Giacchetti S, de Roquancourt A, Bertheau P, Verneuil L, Feugeas JP, Espié M, Janin A.
• Autophagy controls the pathogenicity of OPA1 mutations in dominant optic atrophy J Cell Mol Med. 2017 Oct;21(10):2284-2297. Kane MS, Alban J, Desquiret-Dumas V, Gueguen N, Ishak L, Ferre M, Amati-Bonneau P, Procaccio V, Bonneau D, Lenaers G, Reynier P, Chevrollier A.
• Autophagy and TrkC/NT-3 signaling joined forces boost the hypoxic glioblastoma cell survivalCarcinogenesis. 2017 Jun 1;38(6):592-603.Jawhari S, Bessette B, Hombourger S, Durand K, Lacroix A, Labrousse F, Jauberteau MO, Ratinaud MH, Verdier M.
• Salinomycin kills cancer stem cells by sequestering iron in lysosomes.Nat Chem. 2017 Oct;9(10):1025-1033.Mai TT, Hamaï A, Hienzsch A, Cañeque T, Müller S, Wicinski J, Cabaud O, Leroy C, David A, Acevedo V, Ryo A, Ginestier C, Birnbaum D, Charafe-Jauffret E, Codogno P, Mehrpour M, Rodriguez R
• Mesenchymal stem cells sense mitochondria released from damaged cells as danger signals to activate their rescue properties.Cell Death Differ. 2017 Jul;24(7):1224-1238. Mahrouf-Yorgov M, Augeul L, Da Silva CC, Jourdan M, Rigolet M, Manin S, Ferrera R, Ovize M, Henry A, Guguin A, Meningaud JP, Dubois-Randé JL, Motterlini R, Foresti R, Rodriguez AM.