Les « Publication Highlights »: articles de recherche sur l’autophagie publiés par des laboratoires français et sélectionnés par le CFATG.

Le cil primaire (CP) est un appendice présent à la surface de nombreux types cellulaires. Cette structure composée de microtubules joue un rôle fondamental au cours du développement et dans le maintien de l’homéostasie tissulaire. Le CP intègre à la fois des signaux chimiques et mécaniques. Récemment le dialogue entre l’autophagie (macroautophagie) et le CP a été découvert. Dans le présent travail, nous montrons que l’autophagie induite par les forces de cisaillement induites par un fluide contrôle le volume des cellules épithéliales rénales du tubule proximal in vitro et in vivo. La déciliation des cellules bloque l’autophagie induite par les forces de cisaillement et en retour l’inhibition de l’autophagie perturbe la régulation du volume cellulaire dépendante du CP. Sur le plan mécanistique, deux signalisations temporellement séquentielles se mettent place pour stimuler l’autophagie en réponse aux forces de cisaillement. Dans un premier temps, l’autophagie est induite par un influx de calcium au niveau du CP via le canal polycsytine 2. Dans un second temps, l’autophagie est induite par l’activation de l’AMP-activated kinase (AMPK) et l’inhibition de la kinase mechanistic Target of Rapamycin (mTOR). Seule cette dernière branche de signalisation stimule l’autophagie compétente dans le contrôle du volume cellulaire. Le rôle de l’autophagie dépendante de la polycystine 2 reste à élucider. Nos résultats démontrent que le CP intègre un stress mécanique pour déclencher l’autophagie. Plus généralement, les stress mécaniques (forces de cisaillement, compression, étirement) sont actifs dans différents tissus, nous faisons l’hypothèse, à partir de nos résultats, que l’autophagie dépendante du CP est un acteur physiologique important pour contrôler l’homéostasie dans différents tissus.
Email:patrice.codogno@inserm.fr
Nat Cell Biol. 2016, 18:657-67
Résumé Graphique-Haute résolution

(1) INSERM, U1065, Equipe Biologie et Pathologie des cellules mélanocytaire: de la pigmentation cutanée au mélanome, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), Bâtiment ARCHIMED, 151 route de Saint Antoine de Ginestière, 06204 Nice cedex 3, France
(2) UFR de Médecine, Université de Nice Sophia Antipolis, 06000 Nice, France
(3) Institut de Chimie de Nice UMR UNS-CNRS 7272, Université Nice Sophia Antipolis, Parc Valrose, 06108 Nice cedex 2, France
(4) Service de Dermatologie, Hôpital Archet II, CHU, 06204 Nice, France
(5) Institute of Research on Cancer and Ageing of Nice (IRCAN), INSERM U1081, CNRS UMR7284, Nice 06107, France
(6) Laboratoire de pathologie clinique et expérimentale et Hospital-related biobank (BB-0033-00025), Hôpital Pasteur, 06002 Nice, France
(7) CNRS UMR 7275, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire (IPMC), 06560 Sophia Antipolis, France
(8) University Lille, CNRS, Institut Pasteur de Lille, UMR 8199 – EGID, 59000 Lille, France
(9) Equipe Biophotonique Cellulaire Fonctionnelle, Laboratoire de Physique des Lasers, Atomes et Molécules (PhLAM) GDR 2588, 59658 Villeneuve d’Ascq, France
(10) Department of Dermatology, Cancer Campus, Gustave Roussy Institute, 114, rue Edouard-Vaillant, 94805 Villejuif, France
(11) Institute for Integrative Biology of the Cell (I2BC), CNRS CEA University Paris-Sud, Université Paris-Saclay, Gif-sur-Yvette 91198, France
(12) INSERM, U1065, Team 8, Centre Méditerranéen de Médecine Moléculaire (C3M), 151 route de Saint Antoine de Ginestière, 06204 Nice cedex 3, France
(13) Department of Life Sciences, Imperial College London, South Kensington Campus, London SW7 2AZ, UK

Le mélanome est une tumeur fortement agressive. Même si récemment des résultats encourageants ont été obtenus avec des thérapies ciblés notamment les inhibiteurs de B-Raf ou avec de l’immunothérapie, ces réponses restent transitoires et/ou insuffisante avec dans de nombreux cas l’apparition de résistances primaires ou acquise.
L’identification de nouvelles molécules candidates est donc un élément incontournable pour la mise en place de biothérapies spécifiques contre le mélanome.
Dans ce contexte, en nous basant sur des résultats déjà obtenus par l’équipe et en collaboration avec l’équipe du Dr Benhida de l’Institut de Chimie de Nice, nous avons identifié une nouvelle famille de molécules, les Thiazole Benzensulfonamides (TZB) avec des propriétés anticancéreuses dont le « lead compound » a été appelé HA15. Brièvement, nos résultats montrent que le HA15 réduit la viabilité des cellules de mélanome en induisant un stress du réticulum endoplasmique qui va conduire à une mort par apoptose et autophagie sans être toxique pour les cellules normales. Nous avons également observé que cette molécule est active sur des cellules de mélanomes résistantes aux l’inhibiteurs de BRAF. De manière intéressantes, nous avons montré que cette molécules était très efficaces chez la souris pour diminuer le volume tumoral sans toxicité apparente. Dans le but d’avoir une approche plus physiopathologique, nous avons aussi montré que nos molécules étaient actives sur des cellules de mélanomes fraîchement prélevés sur des biopsies de patients. Enfin, HA15 est aussi efficace sur des lignées provenant de cancer du sein, du colon, de la prostate, du pancréas ou bien encore des gliomes ou des leucémies myéloïdes chroniques.
Le but ultime de ce projet est développer potentiellement ces nouvelles molécules pour le traitement du mélanome en plus généralement pour le traitement d’autres types de cancers.
Email:srocchi@unice.fr
Cancer Cell. 2016, 29:805-19
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La muqueuse intestinale des patients atteints de la maladie de Crohn (MC) est anormalement colonisée par des Escherichia coli adhérents et invasifs (AIEC). L’autophagie est induite dans les cellules infectées par des AIEC afin de contrôler la réplication bactérienne. Notre objectif était d’étudier le rôle de la voie de réponse au stress métabolique EIF2AK4-EIF2A-ATF4 dans l’activation de l’autophagie suite à l’infection par les AIEC. Nous avons montré que l’infection de cellules épithéliales intestinales humaines avec la souche AIEC de référence LF82 induit l’activation de la voie EIF2AK4-EIF2A-ATF4 conduisant à la fixation d’ATF4 sur les promoteurs des gènes de l’autophagie MAP1LC3B, BECN1, SQSTM1, ATG3 et ATG7. Ceci permet l’initiation de la transcription de ces gènes et la mise en place d’une autophagie fonctionnelle. Ainsi, l’invalidation du gène EIF2AK4 inhibe l’activation de l’autophagie suite à l’infection par les AIEC, entraînant une augmentation de la réplication intracellulaire des bactéries et la production de cytokines pro-inflammatoires. L’infection de souris sauvages, mais pas de souris eif2ak4-/-, avec la souche LF82 active la voie EIF2AK4-EIF2A-ATF4, induisant la transcription des gènes de l’autophagie et de la réponse autophagique dans les entérocytes. Par rapport aux souris sauvages, les souris eif2ak4-/- présentent une augmentation de la colonisation intestinale par des AIEC et de l’inflammation. Enfin, l’activation de cette voie a été observée dans les zones non enflammées mais pas dans les zones enflammées de biopsies iléales de patients atteints de MC, suggérant qu’un défaut dans l’activation de cette voie pourrait être l’un des mécanismes qui contribuent au développement d’une MC active. En conclusion, notre étude montre que l’activation de la voie EIF2AK4-EIF2A-ATF4 lors de l’infection par des AIEC agit comme un mécanisme de défense de l’hôte pour induire une autophagie fonctionnelle afin de contrôler la réplication intracellulaire des AIEC.
Email:hang.nguyen@udamail.fr
Autophagy. 2016, 12:770-83
Résumé Graphique-Haute résolution

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• N52 monodeamidated Bcl‑xL shows impaired oncogenic properties in vivo and in vitro. Oncotarget. 2016 Mar 29;7(13):17129-43. Beaumatin F, El Dhaybi M, Lasserre JP, Salin B, Moyer MP, Verdier M, Manon S, Priault M.
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• The presence of LC3B puncta and HMGB1 expression in malignant cells correlate with the immune infiltrate in breast cancer. Autophagy. 2016 May 3;12(5):864-75. Ladoire S, Enot D, Senovilla L, Ghiringhelli F, Poirier-Colame V, Chaba K, Semeraro M, Chaix M, Penault-Llorca F, Arnould L, Poillot ML, Arveux P, Delaloge S, Andre F, Zitvogel L, Kroemer G.
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• Renal Atp6ap2/(Pro)renin Receptor Is Required for Normal Vacuolar H+-ATPase Function but Not for the Renin-Angiotensin System. J Am Soc Nephrol. 2016 Apr 4.Epub ahead of print. Trepiccione F, Gerber SD, Grahammer F, López-Cayuqueo KI, Baudrie V, Păunescu TG, Capen DE, Picard N, Alexander RT, Huber TB, Chambrey R, Brown D, Houillier P, Eladari D, Simons M.
• NFκB is a central regulator of protein quality control in response to protein aggregation stresses via autophagy modulation. Mol Biol Cell. 2016 Jun 1;27(11):1712-27. Epub 2016 Apr 13. Nivon M, Fort L, Muller P, Richet E, Simon S, Guey B, Fournier M, Arrigo AP, Hetz C, Atkin JD, Kretz-Remy C.
• Loss of C9ORF72 impairs autophagy and synergizes with polyQ Ataxin-2 to induce motor neuron dysfunction and cell death.. EMBO J. 2016 Jun 15;35(12):1276-97. Epub 2016 Apr 21. Sellier C1, Campanari ML2, Julie Corbier C3, Gaucherot A3, Kolb-Cheynel I3, Oulad-Abdelghani M3, Ruffenach F3, Page A3, Ciura S2, Kabashi E2, Charlet-Berguerand N1.
• Mitophagy acts as a safeguard mechanism against human vascular smooth muscle cell apoptosis induced by atherogenic lipids. Oncotarget. 2016 Apr 22.Epub ahead of print. Swiader A, Nahapetyan H, Faccini J, D’Angelo R, Mucher E, Elbaz M, Boya P, Vindis C.
• Coxiella burnetii effector CvpB modulates phosphoinositide metabolism for optimal vacuole development. Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Jun 7;113(23):E3260-9. Epub 2016 May 25. Martinez E, Allombert J, Cantet F, Lakhani A, Yandrapalli N, Neyret A, Norville IH, Favard C, Muriaux D, Bonazzi M.li>
• Autophagy-Related Proteins Target Ubiquitin-Free Mycobacterial Compartment to Promote Killing in Macrophages. Front Cell Infect Microbiol. 2016 May 11;6:53. Bah A, Lacarrière C, Vergne I.