Publication Highlights: Octobre 2017- Janvier 2018 CFATG
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Les « Publication Highlights »: articles de recherche sur l’autophagie publiés par des laboratoires français et sélectionnés par le CFATG.

 

L’inhibition de Beclin1 induit une infiltration des cellules NK (Natural Killer) dans le mélanome
Les tumeurs solide sont capables de développer un microenvironnement hostile à l’infiltration des cellules immunitaires cytotoxiques telles que les cellules NK (Natural Killer) et les lymphocytes T cytotoxiques (CTL). Un des problèmes majeurs de l’immunothérapie anti-tumorale est de développer des stratégies capables de réorienter ces cellules immunitaires cytotoxiques vers la tumeur et transformer ainsi le microenvironnement tumoral immunosuppressif vers un microenvironnement capable d’attirer les cellules immunitaires cytotoxiques. L’équipe de recherche sur le microenvironnement tumoral du Dr Janji au LIH (Luxembourg Institute of Health) a étudié l’impact de ciblage du gène Beclin1 sur le paysage immunitaire des tumeurs de mélanomes murins. Les résultats démontrent clairement que le ciblage de la Beclin1 induit une diminution significative du volume tumoral qui est associée à une infiltration massive des cellules NK dans les tumeurs. L’équipe a révélé que cette infiltration est strictement due à la capacité des cellules tumorales déficientes en Beclin1 de surexprimer et secréter la cytokine CCL5 dans le microenvironnement tumoral du mélanome puisque la délétion de CCL5 dans ces tumeurs bloque complètement l’infiltration des cellules NK. Sur le plan clinique, l’étude a démontré dans des biopsies du mélanome humain une forte corrélation positive entre l’expression de CCL5 et l’infiltration des cellules NK. Sur le plan mécanistique, l’étude a révélé que la surexpression de CCL5 dans les cellules du mélanome déficientes en Beclin1 est liée à l’activation de la voie JNK/c-Jun, impliquée dans l’activation transcriptionelle de CCL5.
Bien que l’effet du ciblage de l’autophagie sur l’inhibition de la croissance tumorale dans plusieurs modèles expérimentaux soit actuellement bien établi, cette étude révèle pour la première fois son impact majeur sur l’infiltration des cellules immunitaires, notamment les NK dans le microenvironnement tumoral.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 31;114(44):E9271-E9279

Les plaques d’athérosclérose se développent dans les courbures ou les bifurcations de l’arbre artériel, en raison des faibles contraintes de cisaillement (CCs) qui y sont exercées par le flux sanguin. A l’inverse, les zones soumises à fortes CCs sont dépourvues de plaques. En zones de faibles CCs, l’inflammation, l’apoptose et la sénescence des cellules endothéliales (directement exposées aux CCs) sont impliquées dans le développement des plaques athéromateuses, mais les mécanismes restent insuffisamment caractérisés. Notre objectif a été de comprendre le rôle de l’autophagie endothéliale dans les effets antiathérogènes des fortes CCs.
Dans l’article (Vion & Kheloufi et al. PNAS 2017), nous avons montré dans des artères humaines et murines que les CCs élevées activent le flux autophagique endothélial. Au contraire, les cellules endothéliales exposées à de faibles CCs présentent une autophagie inefficace due à l’activation de mTOR, l’inhibition d’AMPKα et au blocage du flux autophagique.
De plus, nous avons observé, dans un modèle murin sujet au développement de l’athérosclérose (souris ApoE-/-), que la déficience en autophagie endothéliale conduit à une recrudescence des plaques dans les zones habituellement protégées. A la fois dans des cellules endothéliales en culture et chez des souris transgéniques, la déficience de l’autophagie endothéliale était associée à une perturbation de l’alignement des cellules dans la direction du flux, une caractéristique de la santé des cellules endothéliales. Les cellules endothéliales déficientes en autophagie présentaient aussi un profil sénescent, une réponse inflammatoire accrue après stimulation par le TNFα, et une apoptose endothéliale augmentée, avec translocation nucléaire augmentée des effecteurs p16 et p53.
Ces résultats montrent qu’un flux autophagique endothélial adéquat induit par les fortes CCs limite la formation de plaques d’athérosclérose en empêchant l’inflammation, la sénescence et l’apoptose.

Proc Natl Acad Sci U S A. 2017 Oct 10;114(41):E8675-E8684.

Si les protéines de l’autophagie sont importantes pour l’immunité innée et la présentation antigénique, leur implication dans la différenciation des lymphocytes T CD4, un processus essentiel à l’établissement de réponses immunitaires adaptatives, reste mal compris. Une récente étude a impliqué l’autophagie dans la survie et la stabilité fonctionnelle des lymphocytes T régulateurs, aux propriétés immunosuppressives. Dans notre étude, nous montrons que si l’autophagie ne module pas la différenciation de lymphocytes T CD4 naïfs en lymphocytes T effecteurs de types Th1, Th2 et Th17, elle inhibe fortement la production d’IL-9 par des lymphocytes T CD4 cultivés en milieu polarisant spécifique des Th9. L’étude des mécanismes moléculaires sous-jacents a révélé que l’ubiquitination de PU.1, le facteur de transcription clé des cellules Th9, conduit à son recrutement par la protéine p62 et sa dégradation dans des autophagosomes. Ainsi, l’autophagie sélective dépendante de p62 réprime la différenciation des cellules Th9. De précédents travaux ont démontré les propriétés anti-tumorales puissantes des cellules Th9. Ici, nous montrons que des cellules Th9 différenciées en présence de Chloroquine présentent une activité anti-tumorale accrue lors de leur transfert adoptif comparativement aux cellules Th9 non traitées. De plus, une croissance tumorale réduite est observable chez des souris présentant une délétion spécifique d’Atg5 dans les lymphocytes T, et ce de façon dépendante de l’IL-9. Notre étude met en évidence un nouveau rôle de l’autophagie dans la différenciation des lymphocytes T et suggère qu’au sein du microenvironnement tumoral, l’autophagie pourrait inhiber le développement et les fonctions anti-tumorales des cellules Th9. Ces données qui soulignent l’importance des cellules Th9 dans les réponses immunitaires anti-tumorales ouvrent des perspectives intéressantes pour la conception de nouvelles immunothérapies anticancéreuses basées sur la modulation de l’autophagie.

Nat Commun. 2017 Sep 15;8(1):559.

Résumé par Elise Jacquin, Post-doc (elise.jacquin@inserm.fr).

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