Publication Highlights: Septembre 2016-Décembre 2016 CFATG
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Les « Publication Highlights »: articles de recherche sur l’autophagie publiés par des laboratoires français et sélectionnés par le CFATG.

Les mitochondries sont des organelles tubulaires extrêmement dynamiques qui subissent des événements permanents de fusion et de fission. Ces processus jouent un rôle essentiel dans le maintien de l’homéostasie cellulaire.
Dans la levure Saccharomyces cerevisiae, des contacts physiques entre la mitochondrie et le réticulum endoplasmique (RE) ont été mis en évidence et sont réalisés par un complexe protéique ERMES (endoplasmic reticulum-mitochondrial encounter structure). Ce complexe est un marqueur de sites de division mitochondriaux, mais est également impliqué dans un grand nombre d’autres fonctions mitochondriales incluant les échanges de lipides entre le RE et la mitochondrie ou encore la mitophagie.
Le mode de régulation de ce complexe n’avait pas encore été caractérisé au début de notre étude.
Nous avons montré que Mdm34 et Mdm12, deux protéines du complexe ERMES, sont ubiquitinées par la ligase d’ubiquitine Rsp5. Les autres composants du complexe ERMES, Mdm10 et Mmm1, ne sont pas ubiquitinés dans les conditions que nous avons utilisées.

Une mutation du domaine d’interaction de Mdm34 avec la ligase d’ubiquitine Rsp5 entraine une inhibition de l’ubiquitination de Mdm34, mais également celle de Mdm12. Cette mutation n’affecte ni la localisation des composants ERMES ni la demi-vie de Mdm34 et Mdm12. En revanche, cette absence d’ubiquitination altère l’adressage de Mdm34-GFP à la vacuole (l’équivalent du lysosome des cellules de mammifères) dans des conditions de stress ou en conditions d’induction de la mitophagie (carence azotée). En accord avec ces résultats, l’ubiquitination défectueuse de Mdm34 entraine un défaut plus général de la voie de mitophagie. Nous avons ainsi, pour la première fois dans la levure S. cerevisiae, identifié des substrats ubiquitinés participant à la mitophagie.

Autophagy. 2017 Jan 2;13(1):114-132

Impliquée dans la dégradation des organites défectueux, l’autophagie participe également à la dégradation sélective de certaines protéines, permettant ainsi un remodelage dynamique du protéome cellulaire. La récente mise en évidence d’une dégradation autophagique de protéines essentielles à la migration chimiotactique (paxilline, intégrines) a permis d’établir un lien fonctionnel entre ces deux processus. Pour autant, le mode de régulation de la machinerie autophagique par les récepteurs chimiotactiques de type RCPG restait encore inexploré.
Dans cette étude, nous démontrons que l’activation de deux récepteurs chimiotactiques de type RCPG, le CXCR4 et l’UT, par leur ligand naturel respectif (SDF-1 et urotensine II) provoque une réduction marquée de la biogenèse des autophagosomes à partir de leur structure précurseur, le phagophore. Par des expériences menées en parallèle sur des cellules HEK-293 et U87 (glioblastome humain), nous démontrons que l’effet des RCPG est relayé par l’inhibition de la synthèse d’une population particulière d’endosomes nécessaires à la croissance du phagophore, les endosomes pré-autophagiques. Cette inhibition favorise l’expansion du lamellipode ainsi que son ancrage à la matrice extracellulaire, évènements indispensables à la migration directionnelle. Enfin, une manipulation du statut autophagique, par la surexpression de la protéine Atg5, inhibe efficacement la formation des adhésions cellule-matrice ainsi que la migration, deux mécanismes clés de la tumorigenèse. Ces travaux, mettant en lumière un lien fonctionnel entre les RCPG et le processus autophagique, ouvrent des perspectives thérapeutiques innovantes dans le traitement des glioblastomes de haut grade, particulièrement invasifs.

Autophagy. 2016 Dec;12(12):2344-2362.

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