Une équipe d’autophagistes – Février 2014 CFATG
Une équipe d’autophagistes – Février 2014
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Equipe Immunobiologie et thérapie du lupus, IBMC Strasbourg

Institut de Biologie Moléculaire et Cellulaire
CNRS UPR3572 Immunopathologie et Chimie Thérapeutique
15 rue René Descartes
67000 Strasbourg
France
Tel 03 88 41 70 22

Présentation de l’équipe:

Site web : http://www-ibmc.u-strasbg.fr/ict/index.php

Chef d’équipe:

Sylviane Muller, DRCE CNRS, Professeur USIAS, S.Muller@ibmc-cnrs.unistra.fr

Membres de l’équipe 2014:

F. Gros, MCU UdS, F.Gros@ibmc-cnrs.unistra.fr
J.-P. Briand, DR2 CNRS
H. Dali, Tcn CNRS
N. Schall, IE CDI
F. Wang, Post-doctorante
J. Arnold, Doctorant
D. Murera, Doctorante
M. Wilhelm, Doctorant

Equipe-S.-Muller-Strasbourg-28.01
De gauche à droite : Maud Wilhelm, Fengjuan Wang, Hayet Dali, Diane Murera, Johan Arnold, Sylviane Muller, Nicolas Schall, Frédéric Gros, Jean-Paul Briand

Mots clés: autoimmunité; lupus érythémateux disséminé; autophagie; apoptose; modifications post-traductionelles des autoantigènes; thérapie ciblée.

Thématique de l’équipe:

Depuis sa création en 1993, l’Unité est engagée dans une stratégie de recherche translationnelle basée sur une recherche fondamentale interne forte. Son thème central est focalisé sur l’autoimmunité, dysfonctionnement du système immunitaire qui est détourné de sa mission première de défense de l’organisme contre les agressions externes et retourne ses « armes » contre l’organisme lui-même qu’il considère comme étranger. L’un de nos challenges est de développer des stratégies thérapeutiques innovantes qui corrigent ce grave défaut tout en réduisant, grâce à leur sélectivité, les effets secondaires des médicaments actuels qui sont souvent particulièrement délétères dans ce contexte. L’originalité de notre Unité est qu’elle est constituée d’équipes aux compétences très diverses qui s’étendent de l’in silico jusqu’au lit du malade en passant par la chimie organique, la génétique fonctionnelle, la biologie cellulaire, la pharmacologie, l’imagerie, ou la recherche clinique, et que tous focalisent leurs recherches sur un thème central qui est le Lupus érythémateux disséminé (LED). C’est de cette multidisciplinarité et ce mélange de cultures qu’émergent des sauts de connaissances inédites.

C’est ainsi que suite à la découverte dans l’équipe d’un peptide appelé P140 capable de considérablement réduire les défauts biologiques et cliniques tant chez des souris modèles que chez des patients atteints de LED, l’équipe s’est fortement investie dans la compréhension des mécanismes moléculaires et cellulaires sous-jacents. Elle a découvert qu’une cible privilégiée du peptide P140 est la protéine HSPA8/HSC70 qui est une chaperonne centrale dans le mécanisme d’autophagie assistée par les chaperonnes (CMA) mais aussi de macroautophagie (MaA). L’équipe a alors été amenée à s’investir très activement dans l’étude des liens moléculaires, cellulaires et physiopathologiques liant autophagie et lupus, un domaine jusqu’alors inexploré. Aujourd’hui deux aspects majeurs sont étudiés :

MaA et (auto)immunité
Nous nous intéressons au rôle de la MaA dans la biologie des lymphocytes et ses implications fonctionnelles dans le développement du lupus. Dans ce cadre, nous avons récemment décrit une dérégulation de la MaA dans les lymphocytes de souris modèles développant un lupus et de patients atteints de LED. Nous utilisons des modèles murins génétiquement déficients pour la MaA spécifiquement dans les lymphocytes, B ou T, sur fond génétique non pathologique ou sur un fond prédisposant à une autoimmunité systémique. Ces modèles très pertinents nous permettent d’évaluer l’importance de l’autophagie dans les lymphocytes au cours du développement de l’immunité humorale normale et pathologique, ceci sur un plan très fondamental. Nous espérons qu’il pourra en émerger des cibles thérapeutiques séduisantes pour le traitement du lupus mais aussi, de manière plus générale, pour intervenir sur de nombreuses pathologies autoimmunes et tumorales.

CMA et lupus
Après les résultats clinico-biologiques très encourageants des essais cliniques ayant montré un réel impact thérapeutique du P140/Lupuzor chez les patients lupiques, nous tentons de comprendre le mode d’action du peptide P140 chez la souris et l’homme. Quelle est l’influence de la phosphorylation de la séquence 131-151 qui n’a pas d’effets thérapeutiques? La séquence 131-151 est-elle modifiée in vivo en position Ser140 ? Comment le peptide entre dans la cellule ? Où va-t-il se localiser de manière privilégiée ? Après avoir interagit avec HSPA8, influence-t-il un élément clé d’une cascade d’activation intracellulaire, intervient-t ‘il directement sur la CMA, sur la MaA, sur d’autres formes d’autophagie? Corrige-t-il des défauts de ces mécanismes dans le lupus ? Affecte-t-il la présentation de peptides par les molécules du CMH de type II (et I) ? Autant de questions non résolues et bien d’autres encore que nous souhaitons approfondir.

Publications de référence:

Page N., Gros F., Schall N., Décossas M., Bagnard D., Briand J.-P. & Muller S. (2011) HSC70 blockade by the therapeutic peptide P140 affects autophagic processes and endogenous MHCII presentation in murine lupus. Ann. Rheum. Dis. 70:837-843.

Page, N., Gros, F., Schall, N., Briand, J.-P. & Muller, S. (2011) A therapeutic peptide in lupus alters autophagic processes and stability of MHCII molecules in MRL/lpr B cells. Autophagy 7:539-540.

Gros, F., Arnold, J., Page, N., Décossas, M., Korganow, A.-S., Martin, T. & Muller, S. (2012) Macroautophagy is deregulated in murine and human lupus T lymphocytes. Autophagy 8:1113-1123.

Schall, N., Page, N., Macri, M., Chaloin, O., Briand, J.-P. & Muller, S. (2012) Peptide-based approaches to treat lupus and other autoimmune diseases. J. Autoimmunity 39: 143-153.

Stricher, F., Macri, C., Ruff, M. & Muller, S. (2013) HSPA8/HSC70 chaperone protein: structure, function and chemical targeting. Autophagy 9:1937–1954.

Muller, S. & Wallace D.J. (2014) The importance of implementing proper selection of excipients in lupus clinical trials. Lupus, in press

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