Résistance aux traitements et thérapies innovantes, Montpellier – Mai 2016 CFATG
Résistance aux traitements et thérapies innovantes, Montpellier – Mai 2016
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Equipe: Résistance aux traitements et thérapies innovantes

Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier (U1194)
Campus Val d’Aurelle
34298 Montpellier cedex 5 FRANCE
Tel : 33.(0)4.67.61.85.77, Fax : 33.(0)4.67.61.37.87

Présentation de l’équipe

Site web : http://www.ircm.fr/document.php?pagendx=391

Chef d’équipe: Céline Gongora, DR2 CNRS, celine.gongora@inserm.fr

Notre équipe est composée d’environ 20 personnes incluant des chercheurs académiques et des cliniciens. Notre projet se focalise sur l’étude des mécanismes d’action des traitements anticancéreux et la chimiorésistance. Pour cela, nous développons des modèles cellulaires et des modèles animaux, ainsi que des programme de recherche translationnelle intégrée en étroite coopération avec les cliniciens. Afin d’améliorer la compréhension des mécanismes impliqués dans la progression tumorale et la résistance aux traitements dans le cancer colorectal et dans le cancer de la prostate, nous effectuons une recherche fondamentale et transversale qui doit bénéficier rapidement au malade. L’un des axes de recherche de notre équipe consiste à étudier le rôle de l’autophagie dans le cancer colique et le cancer de la prostate.

Investigateur Principal :
Sophie Pattingre, CR1 INSERM, sophie.pattingre@inserm.fr

Membres de l’équipe autophagie, 2016 :
Leïla El Kebriti, Etudiante en thèse, 1ère année
Céline Gongora, Chef d’équipe, DR2 CNRS
Nadine Houédé, PUPH, Chef du service d’oncologie, CHU de Nîmes
Stéphane Obled, Gastroentérologue, Service d’oncologie, CHU de Nîmes
Sophie Pattingre, CR1 INSERM
Esther Perez-Gracia, AI ICM (Institut Montpellierain du cancer, Montpellier)

PattingreEquipe

Mots-clés:
Acétylation, cancer, signalisation, résistance, métastase

Thématique de recherche

1- Régulation de l’autophagie par les modifications post-traductionnelles (S. Pattingre)

Outre leur expression, l’activité des protéines ATGs est dépendante de modifications post-traductionnelles incluant entre autres, la phosphorylation, des modifications de leur interactome, des clivages ou encore leur acétylation. C’est à ce titre, que nous nous sommes intéressés à diverses modifications post-traductionnelles susceptibles d’affecter leur activité comme l’interaction BECLIN 1/Bcl-2 (Pattingre et al, Cell 2005), la régulation de l’autophagie par les MAPK (Paillas et al, Autophagy, 2011), et plus récemment la régulation des protéines ATGs par leur acétylation (Sebti et al, PNAS 2014, Sebti et al, Autophagy, 2014). Nous avons récemment identifié la protéine BAT3 (nommée également BAG6) comme un important régulateur de l’autophagie par sa capacité à réguler la localisation intracellulaire de l’acétyltransférase EP300 (Figure 1).

PattingreFigFrench

En effet, l’acétylation d’ATG5, ATG7, ATG12, LC3 et BECLIN 1 par EP300 inhibe l’autophagie (Lee et al, JBC, 2009 ; Sun et al, Nat Comm, 2015). Au contraire, nous avons montré que l’acétylation de P53 dans le noyau induisait l’autophagie (Sebti et al, PNAS 2014, Sebti et al, Autophagy, 2014). Au cours de l’induction de l’autophagie par la carence nutritionnelle, BAT3 permet à P300 de faire la navette du cytoplasme vers le noyau pour y cibler P53 et ainsi limiter l’acétylation des protéines ATGs. Si BAT3 est absent ou muté sur son domaine NLS (localisation cytoplamisque), EP300 s’accumule dans le cytoplasme et les protéines ATGs hyperacetylées induisent une inhibition constitutive de l’autophagie.

2- Dérégulation de l’autophagie dans le cancer colique et le cancer de la prostate (S. Pattingre, Pr. N. Houédé et Dr. S. Obled)

Au cours du cancer colique, nous observons sur des cellules en culture, mais également sur des tumeurs humaines, une dérégulation de la localisation intracellulaire de BAT3 affectant l’acétylation des protéines ATG et l’autophagie (Collaboration ICM, Montpellier). Le rôle de l’autophagie dépendante de BAT3 dans la progression tumorale colique et prostatique et dans les capacités métastatiques des cellules cancéreuses sont en cours d’étude grâce à une collaboration étroite avec le service d’oncologie du CHU de Nîmes.

3- Dérégulation de l’autophagie au cours de la résistance aux traitements (S. Pattingre et C. Gongora)

Le rôle de l’autophagie dépendante de BAT3 dans la résistance aux traitements anti-cancéreux est en cours d’étude grâce à une collaboration étroite avec le service d’oncologie du CHU de Nîmes (Pr. N. Houédé et Dr. S. Obled). En outre, nos travaux récents ont montré que l’activation de la MAPK P38 par l’irinotécan dans le cancer colique induit une autophagie de survie responsable de la chimiorésistance (Paillas et al, Autophagy 2011). Les cibles de la MAPK P38 dont la phosphorylation par P38 induit l’autophagie sont en cours d’analyse.

Publications de références

Sebti S, Prébois C, Pérez-Gracia E, Bauvy C, Desmots F, Pirot N, Gongora C, Bach AS, Hubberstey AV, Palissot V, Berchem G, Codogno P, Linares LK, Liaudet-Coopman E, Pattingre S. BAT3 modulates p300-dependent acetylation of p53 and ATG7 during autophagy. 2014. PNAS, 111 :4115-20.

Sebti S, Prébois C, Pérez-Gracia E, Bauvy C, Desmots F, Pirot N, Gongora C, Bach AS, Hubberstey AV, Palissot V, Berchem G, Codogno P, Linares LK, Liaudet-Coopman E, Pattingre S. BAG6/BAT3 modulates autophagy by affecting EP300/p300 intracellular localization. 2014. Autophagy. (7):1341-2.

Paillas S, Causse A, Marzi L, de Medina P, Poirot M, Denis V, Vezzio-Vie N, Espert L, Arzouk H, Coquelle A, Martineau P, Del Rio M, Pattingre S, Gongora C. MAPK14/p38α confers irinotecan resistance to TP53-defective cells by inducing survival autophagy. Autophagy (2012) 1;8.

Pattingre S, Bauvy C, Carpentier S, Levade T, Levine B, Codogno P. Role of JNK1-dependent Bcl-2 phosphorylation in ceramide-induced macroautophagy. (2009). J Biol Chem. 284:2719-28.

Y. Wei, S. Pattingre, S. Sinha, M. Bassik, and B. Levine. JNK1-Mediated Phosphorylation of Bcl-2 Regulates Starvation-Induced Autophagy. (2008). Molecular Cell. 20:678-688.

Pattingre S., Tassa A., Qu X., Liang H.L., Mishuchima N., Schneider M.D., Parker M. and Levine B. (2005). Bcl-2 antiapoptotic proteins inhibit Beclin 1-dependent autophagy. Cell. 122: 927-939.

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