Mécanismes biologiques des Altérations du Tissu Osseux (MATOs), Nice – Septembre 2015 CFATG
Mécanismes biologiques des Altérations du Tissu Osseux (MATOs), Nice – Septembre 2015
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Mécanismes biologiques des Altérations du Tissu Osseux (MATOs)

TIRO-MATOS, UMR E4320 CEA, Université de Nice Sophia Antipolis, Faculté de Médecine,
Avenue de Valombrose
06107 Nice Cedex 02, France
Tel: 04 93 37 76 80
Fax: 04 93 37 77 17

Présentation de l’équipe

Site web: http://www.biophytiro.unice.fr/tiro/

Chef d’équipe

Georges CARLE, DR2 CNRS, carle@unice.fr

Membres de l’équipe:
Georges CARLE, DR2 CNRS
Sabine SANTUCCI-DARMANIN, CR1 CNRS
Valérie PIERREFITE-CARLE, CR1 INSERM
Michel SAMSON, CR1 INSERM
Véronique BREUIL, PU-PH Rhumatologie, CHU Nice
Olivier CAMUZARD, Interne Chirurgie CHU Nice, Doctorant
Lucile HURAULT, Doctorante
Tatiana GRITSAENKO, Assistant Ingénieur
Chantal CROS, Technicienne UNS
Colette RICORT, Secrétaire

Team-september2015
De gauche à droite : M. SAMSON, O. CAMUZARD, V. PIERREFITE-CARLE, G. CARLE, T. GRITSAENKO, L. HURAULT, S. SANTUCCI-DARMANIN, C. CROS, V. BREUIL.

Mots-clés:
autophagie, ostéoblastes, ostéoclastes, ostéosarcome, ostéoporose, vieillissement, uranium naturel

Thématique de l’équipe

La problématique de recherche de notre équipe est l’étude des mécanismes biologiques liés aux altérations du tissu osseux au cours de la vie des individus. Le tissu osseux est en perpétuel renouvellement et le remodelage osseux est réalisé grâce à plusieurs types cellulaires dont les ostéoclastes (OC) qui sont impliqués dans la résorption, et les ostéoblastes (OB) qui sont en charge de la production de la matrice osseuse et de sa minéralisation.
Le premier axe de travail de l’équipe concerne l’effet du vieillissement sur le tissu osseux. Au niveau osseux, le vieillissement se traduit par un déséquilibre de la balance OB/OC en faveur de la résorption, conduisant à un phénotype ostéoporotique. Outre le vieillissement normal, certains toxiques environnementaux peuvent également accélérer le vieillissement. L’uranium naturel, qui peut être ingéré à faibles doses de façon chronique via l’alimentation et l’eau de boisson, est ainsi stocké à long terme dans l’os où il peut provoquer une inhibition de la formation osseuse. Dans ce contexte, les objectifs de ce projet sont de déterminer le rôle de l’autophagie dans l’OB en conditions normales ou pathologiques (ostéoporose / exposition chronique à l’uranium). Dans un premier temps, nous avons analysé le rôle de l’autophagie dans l’OB lors du vieillissement normal. En générant des animaux présentant une déficience en autophagie dans les OB et en utilisant des approches in vitro et ex vivo, nous avons pu montrer pour la première fois qu’un défaut d’autophagie dans les OB a un effet direct sur la minéralisation et altère le dialogue avec les OC en favorisant leur formation, via une augmentation du stress oxydatif et de la cytokine RANKL. Nos travaux actuels concernent l’analyse du processus autophagique dans les OB au cours du vieillissement et suggèrent que l’autophagie pourrait être une nouvelle cible thérapeutique de l’ostéoporose. De plus, nous analysons également l’influence d’un déficit en autophagie dans les OB sur la composition de la matrice osseuse par des approches de protéomique. En ce qui concerne l’effet de l’uranium naturel, nos résultats indiquent que ce métal affecte les fonctions de l’OB et induit de l’autophagie.

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Le deuxième axe développé dans l’équipe concerne les tumeurs osseuses ou ostéosarcomes. L’ostéosarcome est une tumeur osseuse de haut grade de malignité qui affecte principalement les adolescents et les adultes jeunes. Le traitement classique comprend une résection chirurgicale agressive des lésions tumorales osseuses, associée à une chimiothérapie. Environ 15 à 20 % des patients porteurs d’ostéosarcomes se présentent avec une maladie métastatique d’emblée, les métastases pulmonaires étant les plus fréquentes. Malgré les récents progrès des polychimiothérapies, les patients présentant un ostéosarcome métastatique ont une survie à long terme inférieure à 20%. Des travaux récents ont permis d’identifier des cellules initiatrices de tumeur ou « cellules souches cancéreuses » (CSC), à partir de pièces opératoires ou de lignées d’ostéosarcome. Ces cellules représentent une population rare, expriment des marqueurs de cellules souches, et sont capables, à la différence des cellules tumorales différenciées, de générer des tumeurs. Enfin, les CSC semblent résistantes aux traitements classiques utilisés en clinique (radio- et chimiothérapie), suggérant que ces cellules pourraient être responsables du développement de résistance et de la progression tumorale. Les CSC sont exposées à un microenvironnement peu favorable avec de faibles niveaux en oxygène, une acidose extracellulaire et peu de nutriments, favorisant ainsi l’utilisation de l’autophagie comme mécanisme de survie. Dans ce projet, nous analysons l’activité autophagique dans les CSC et les lignées parentales dont elles dérivent, ainsi que la toxicité potentielle de différents modulateurs d’autophagie. Par ailleurs, nous comparons les propriétés de CSC compétentes ou déficientes en autophagie afin de mieux comprendre le rôle de l’autophagie dans l’ostéosarcome et d’identifier, à terme, de nouvelles cibles thérapeutiques dans ce type de tumeur.

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Publications de références

– Pierrefite-Carle V, Santucci-Darmanin S, Breuil V, Camuzard O., Carle GF. Autophagy in bone: self-eating to stay in balance. Ageing Res Rev. 2015 In press.
– Nollet M, Santucci-Darmanin S, Breuil V, Al-Sahlanee R, Cros C, Topi M, Momier D, Samson M, Pagnotta S, Cailleteau L, Battaglia S, Farlay D, Dacquin R, Barois N, Jurdic P, Boivin G, Heymann D, Lafont F, Lu SS, Dempster DW, Carle GF, Pierrefite-Carle V. Autophagy in osteoblasts is involved in mineralization and bone homeostasis. Autophagy. 2014;10(11):1965-77.
– Mouline CC, Beranger GE, Schmid-Antomarchi H, Quincey D, Momier D, Boukhechba F, Carle GF, Rochet N, Scimeca JC. Monocytes differentiation upon treatment with a peptide corresponding to the C-terminus of activated T cell-expressed Tirc7 protein. J Cell Physiol. 2012;227(8):3088-98.
– Breuil V, Amri EZ, Panaia-Ferrari P, Testa J, Elabd C, Albert-Sabonnadière C, Roux CH, Ailhaud G, Dani C, Carle GF, Euller-Ziegler L. Oxytocin and bone remodelling: relationships with neuropituitary hormones, bone status and body composition. Joint Bone Spine. 2011;78(6):611-5.
– Mansour A, Anginot A, Mancini SJ, Schiff C, Carle GF, Wakkach A, Blin-Wakkach C. Osteoclast activity modulates B-cell development in the bone marrow. Cell Res. 2011 Jul;21(7):1102-15.
– Breuil V, Ticchioni M, Testa J, Roux CH, Ferrari P, Breittmayer JP, Albert-Sabonnadière C, Durant J, De Perreti F, Bernard A, Euller-Ziegler L, Carle GF. Immune changes in post-menopausal osteoporosis: the Immunos study. Osteoporos Int. 2010;21(5):805-14.
– Boukhechba F, Balaguer T, Michiels JF, Ackermann K, Quincey D, Bouler JM, Pyerin W, Carle GF, Rochet N. Human primary osteocyte differentiation in a 3D culture system. J Bone Miner Res. 2009;24(11):1927-35.
– Rochet N, Balaguer T, Boukhechba F, Laugier JP, Quincey D, Goncalves S, CARLE GF. Differentiation and activity of human preosteoclasts on chitosan enriched calcium phosphate cement. Biomaterials. 2009 Sep;30(26):4260-7.

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