PRKN/parkin-mediated control of SNCA (synuclein alpha) and CMA are defective in cellular, mice models and Parkinson disease-affected brains

Authors

Lígia Ramos Dos Santos, Eric Duplan, Juliane Debord, Gwendoline Fremont, Julien Minniti, Inger Lauritzen, Eugenie Mutez , Coline Leghay, Marie Christine Chartier-Harlin, Frédéric Checler, Cristine Alves da Costa

Year of publication

2026

Journal

Antophagy

Affiliation

INSERM, University Côte d'Azur, INSERM, CNRS, Institut de Pharmacologie Moléculaire et Cellulaire, Valbonne, France.

Abstract

L’accumulation pathologique d’espèces toxiques de SNCA et la perte de la fonction E3-ligase de PRKN sont deux caractéristiques majeures de la maladie de Parkinson (MP). Dans cette étude, nous avons mis en évidence le rôle d’une fonction transcriptionnelle de PRKN, indépendante de son activité E3-ligase, dans la régulation de SNCA. Nous avons démontré que la déplétion de PRKN entraîne une diminution des niveaux d’ARNm de SNCA et de GBA1 (glucocérébrosidase bêta 1), ainsi qu’une réduction de la dégradation de SNCA médiée par l’autophagie chaperonne (CMA), favorisant ainsi l’accumulation d’espèces toxiques phosphorylées et agrégatives de SNCA. Nos résultats montrent que PRKN régule spécifiquement l’isoforme LAMP2A, un acteur clé de la CMA, mais pas HSPA8/HSC70, dans des fractions lysosomales isolées à partir de cellules neuronales humaines et de fibroblastes murins. De plus, nous avons confirmé que cette régulation par PRKN s’applique in vivo et est altérée dans un modèle murin de MP traité au paraquat. Par ailleurs, nous avons observé une corrélation entre les niveaux de SNCA phosphorylée et de PRKN dans des échantillons cérébraux de patients atteints de MP sporadique. Enfin, les fibroblastes de patients porteurs de mutations pathogéniques de PRKN présentent une activité CMA perturbée. Cette étude révèle un nouveau mécanisme moléculaire reliant trois cibles thérapeutiques majeures de la MP. Elle élargit le portefeuille des cibles transcriptionnelles de PRKN et établit ce dernier comme un régulateur inédit de la CMA. En outre, elle montre que PRKN contrôle à la fois la régulation transcriptionnelle directe et indirecte (dépendante de GBA1) de SNCA. Cette cascade moléculaire ouvre des perspectives prometteuses pour le développement de traitements innovants contre la MP.

Graphical abstract

Contrôle direct et indirect de SNCA et CMA par PRKN via la GBA. Schéma créé avec Biorender.