BAG6 : Un nouveau récepteur pour la mitophagie ?

Auteurs

Romain Ragimbeau, Leila El Kebriti, Salwa Sebti, Elise Fourgous, Abdelhay Boulahtouf, Giuseppe Arena, Lucile Espert, Andrei Turtoi, Céline Gongora, Nadine Houédé, Sophie Pattingre. Contact: sophie.pattingre@inserm.fr

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Année de publication

2021

Journal

FASEB J.

Résumé de l'article

BAG6 : Un nouveau récepteur pour la mitophagie ? La co-chaperonne BAG6 (Bcl-2-associated athanogen-6), impliquée dans le contrôle qualité intracellulaire, est capable d’effectuer la navette entre le noyau et le cytoplasme. Nous avons précédemment montré que BAG6 stimulait l’autophagie en régulant la localisation intracellulaire de l’acétyltransférase EP300, modifiant ainsi l’accessibilité à ses substrats (P53 dans le noyau et protéines ATGs dans le cytoplasme). Dans cet article, nous avons exploré le rôle de la localisation cytoplasmique de BAG6. Nous avons montré que BAG6 était localisée à la mitochondrie dans tous les modèles cellulaires testés (HEK293, MEFs, SW480 et dans les cellules LoVo transfectées par BAG6). Plus spécifiquement, BAG6 est située dans la matrice mitochondriale en conditions basales et se relocalise au niveau de la membrane mitochondriale externe après dépolarisation avec le CCCP (carbonyl cyanide m-chlorophenyl hydrazine). Nous avons ensuite étudié le rôle de BAG6 dans la mitophagie et observé que BAG6 était impliquée dans toutes les étapes du processus : fission mitochondriale, signalisation PINK1/PARKIN et enfin, ciblage spécifique des mitochondries dans l’autophagosome grâce à un domaine LIR de BAG6. Dans les cellules SW480, la délétion par shRNA de BAG6 abolit sa capacité à induire la mitophagie et à stimuler la kinase PINK1. Au contraire, sa réexpression dans les LoVo, cellules qui n’expriment pas BAG6, réduit la taille des mitochondries, induit la mitophagie, stimule la voie PINK1/PARKIN et la phospho-ubiquitination des protéines mitochondriales. Enfin, nous avons observé que BAG6 possède dans sa séquence deux domaines LIR (LC3 Interacting Region). Par mutagénèse dirigée, nous avons montré que le domaine LIR situé en C-terminal est indispensable à l’induction de la mitophagie et à son interaction avec LC3. En conclusion, nous proposons que BAG6 est un nouveau récepteur ou adaptateur de la mitophagie qui induit également la fission mitochondriale et la signalisation PINK1/PARKIN. BAG6 pourrait agir comme une plateforme moléculaire capable d’interagir avec différents acteurs de la mitophagie.

Image d'illustration

BAG6 favorise la voie de signalisation PINK1 et est indispensable à la mitophagie.