CMA et l’évolution : l’exemple des poissons

Auteurs

L Lescat, V Véron, B Mourot, S Péron, N Chenais, K Dias, N Riera, F Beaumatin, K Pinel, M Priault, S Panserat, B Salin, Y Guiguen, J Bobe, A Herpin, I Seiliez. Contacts: Iban Seiliez

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Année de publication

2020

Journal

Molecular Biology and Evolution.

Résumé de l'article

L’autophagie médiée par les protéines chaperonnes (plus communément appelée CMA pour Chaperone-Mediated Autophagy) est une voie majeure du catabolisme lysosomal considérée aujourd’hui comme un acteur central de contrôle de nombreuses fonctions cellulaires, et associée à plusieurs pathologies humaines lorsque défectueuse. Selon l’idée actuellement admise, cette fonction cellulaire n’existerait que chez les mammifères ou les oiseaux, qui seraient les seuls à exprimer la protéine LAMP2A, une protéine nécessaire et limitante au fonctionnement de la CMA. Or, récemment, nous avons pu mettre en évidence l’existence de séquences exprimées présentant une forte homologie avec LAMP2A de mammifère chez plusieurs espèces de poissons, remettant de facto en question ce point de vue et suggérant une apparition plus précoce de la CMA au cours de l’évolution qu’initialement décrite. Dans cette étude, nous retraçons l’histoire évolutive du gène LAMP2 chez les vertébrés. Nous démontrons que ce gène est apparu après la seconde duplication complète du génome survenue chez l’ancêtre commun des vertébrés, et que les séquences protéiques déduites des gènes identifiés chez les poissons présentent une conservation élevée des motifs clés essentiels au bon fonctionnement de LAMP2A (1). En outre, en adaptant une méthode récemment décrite pour mesurer l’activité de la CMA dans des cellules de mammifères à une lignée de fibroblastes de Medaka (Oryzias latipes), nous apportons la preuve fonctionnelle de l’existence d’une activité de type CMA chez cette espèce de poisson (2). Enfin, afin de caractériser le rôle physiologique de cette fonction chez les poissons, nous avons procédé à l’invalidation par CRISPR-Cas9 de lamp2a chez le medaka. Les poissons générés présentent de sévères perturbations du métabolisme intermédiaire, comme précédemment décrit chez des souris dont LAMP2A a été invalidée dans le foie (3). Ces résultats démontrent clairement, et pour la toute première fois, qu’il existe une activité CMA fonctionnelle chez les poissons, et ouvrent ainsi de nouvelles perspectives dans ce domaine de recherche, notamment par l’utilisation de modèles génétiques (et phylogénétiques) complémentaires, tels que le poisson zèbre ou le medaka, pour faire avancer nos connaissances sur les mécanismes régissant cette fonction cellulaire.

Image d'illustration

L'autophagie médiée par les chaperons à la lumière de l'évolution : Un aperçu des poissons