L’axe AMPK-Sirtuine 1-YAP est régulé par l’intensité du flux de liquide et contrôle l’autophagie dans les cellules épithéliales rénales.

Auteurs

Aurore Claude-Taupin, Pierre Isnard, Alessia Bagattin, Nicolas Kuperwasser, Federica Roccio, Biagina Ruscica, Nicolas Goudin, Meriem Garfa-Traoré, Alice Regnier, Lisa Turinsky, Martine Burtin, Marc Foretz, Marco Pontoglio, Etienne Morel, Benoit Viollet, Fabiola Terzi, Patrice Codogno & Nicolas Dupont

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Année de publication

2023

Journal

Nature Communications

Affiliation

Institut Necker Enfants Malades

Résumé de l'article

La contrainte physique engendrée par l'écoulement du liquide urinaire est un régulateur important de la fonction rénale. Sa dérégulation est observée dans diverses maladies rénales chroniques et aiguës. Nous avons démontré précédemment que l'autophagie dépendante du cil primaire permet aux cellules épithéliales rénales d'adapter leur métabolisme au flux de liquide. Notre travail montre que le complexe YAP/TAZ nucléaire inhibe le flux d'autophagie dans les cellules épithéliales rénales soumises à un flux de liquide. L'ensemble est régulé par l'activation de l'AMPK et de SIRT1 dépendante du cil primaire, indépendamment de la voie Hippo. Nous confirmons la pertinence du dialogue moléculaire YAP/TAZ-autophagie in vivo en utilisant un modèle de développement rénal chez le poisson zèbre et un modèle d'obstruction urétérale unilatérale chez la souris. En outre, un essai in vitro simulant le flux pathologique accéléré observé aux premiers stades de la maladie rénale chronique (MRC) active YAP, entraînant une inhibition du flux autophagique dépendante du cilium primaire. Nous confirmons cette relation YAP/autophagie dans des biopsies rénales de patients souffrant de néphropathie diabétique (DKD), la cause principale de la maladie rénale chronique. Nos résultats démontrent l'importance de YAP/TAZ et de l'autophagie dans les réponses cellulaires et physiologiques à la circulation des fluides. La dérégulation de cette voie est associée à l'apparition précoce de la maladie rénale chronique.

Image d'illustration

Dans des conditions physiologiques, l'activation de l'AMPK dépendante du cil primaire assure la stimulation de 3 voies : (i) l'activation de SIRT1 est nécessaire pour induire la sortie de YAP du noyau (ii) la phosphorylation de YAP sur S61 dépendante de l'AMPK séquestre YAP dans le cytosol, inhibant ainsi la transcription de Rubicon, un suppresseur de l'autophagie. (iii) l'augmentation de la biogenèse mitochondriale. Cette reprogrammation métabolique soutient les processus cellulaires consommateurs d'énergie tels que la réabsorption du glucose et la néoglucogenèse. Dans des conditions pathologiques, l'activation de l'AMPK dépendante du cil primaire est altérée, ce qui entraîne l'accumulation de YAP nucléaire et l'inhibition de l'autophagie.