L’activation de l’axe ATM / autophagie par un ligand de G-quadruplex relie la sénescence à la mort cellulaire
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Jennifer Beauvarlet, Paul Bensadoun, Elodie Darbo, Gaelle Labrunie, Benoît Rousseau, Elodie Richard, Irena Draskovic, Arturo Londono-Vallejo, Jean-William Dupuy, Rabindra Nath Das, Aurore Guédin, Guillaume Robert,Francois Orange, Sabrina Croce, Valerie Valesco, Pierre Soubeyran, Kevin M Ryan, Jean-Louis Mergny, and Mojgan Djavaheri-Mergny
Année de publication
2019
Journal
Nucleic Acids Res
Résumé de l'article
Les G-quadruplexes (ou « G4 ») constituent une famille d'arrangements structuraux tridimensionnels particuliers adoptés par des brins d'ADN et d'ARN riches en guanines. Les régions du génome susceptibles d’adopter cette conformation sont situées dans des régions répétitives, comme les télomères, ainsi qu’au niveau de nombreux promoteurs d’oncogènes essentiels. Ces structures peuvent être ciblées par de petits ligands appelés ligands G4 (G4L). Il a été démontré que certains de ces ligands provoquaient un arrêt de croissance cellulaire in vitro et sur des modèles de cancer in vivo. Cependant, peu de données sont disponibles sur les mécanismes par lesquels les ligands G4 sont impliqués dans la décision entre la vie et la mort cellulaire. Dans une étude récente (1,2), nous avons utilisé un large éventail de méthodes d'analyse comprenant des analyses transcriptomiques et protéomiques, l'imagerie cellulaire et des études biochimiques, pour montrer qu'un ligand G4 de la famille des 2,4,6-triarylpyridines, appelé 20A, induit une activation significative des voies biologiques liées à la réponse aux dommages à l'ADN (DDR), à l’autophagie et à l’arrêt de la croissance cellulaire. Le ligand G4 20A promeut la sénescence dans les cellules cancéreuses par un mécanisme qui fait intervenir l'activation de l'ataxie télangiectasie mutée (ATM) et de l'autophagie. L'inhibition de l’une ou l’autre voie conduit les cellules vers la mort cellulaire, positionnant l'axe ATM / autophagie comme un pivot entre la sénescence et la mort cellulaire. D'un point de vue thérapeutique, le ciblage de la voie ATM / autophagie pourrait constituer une stratégie prometteuse pour optimiser l'efficacité thérapeutique de ce type de ligand d’ADN dans les cancers. 1. Beauvarlet J et al. Modulation of the ATM/Autophagy pathway by a G-quadruplex ligand tips the balance between senescence and apoptosis in cancer cells. Nucleic Acids Res. 2019; 47(6): 2739-2756. doi: 10.1093/nar/gkz095. 2. Activation of the Ataxia Telangiectasia Mutated/Autophagy pathway by a G-quadruplex ligand links senescence with apoptosis. Jennifer Beauvarlet, Jean-Louis Mergny, and Mojgan DjavaheriMergny. Molecular & Cellular Oncology, 2019, in Press.