Le GNS561, un inhibiteur de PPT1 en phase clinique, est efficace contre le carcinome hépatocellulaire via la modulation des fonctions lysosomales.

Auteurs

Brun S, Bestion E, Raymond E, Bassissi F, Macek Jilkova Z, Mezouar S, Rachid M, Novello M, Tracz J, Hamaï A, Lalmanach G, Vanderlynden L, Legouffe R, Stauber J, Schubert T, Plach MG, Courcambeck J, Drouot C, Jacquemot G, Serdjebi C, Roth G, Baudoin JP, Ansaldi C, Decaens T, Halfon P. Contact: Sonia Brun (brun.sonia@hotmail.fr; phalfon@genosciencepharma.com)

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Année de publication

2021

Journal

Autophagy

Résumé de l'article

Le carcinome hépatocellulaire est le cancer primitif du foie le plus fréquent. Bien que les inhibiteurs de la macroautophagie/autophagie ont été largement étudiés dans le cancer, à ce jour, aucun n’a prouvé une efficacité en clinique. Dans cette étude, nous avons démontré que GNS561, un nouvel inhibiteur de l’autophagie, dont l’activité anticancéreuse a été précédemment liée à la mort cellulaire via le lysosome, présentait un tropisme hépatique élevé et une puissante activité antitumorale contre un panel de lignées cellulaires cancéreuses humaines et dans deux modèles de carcinome hépatocellulaire in vivo. Nous avons mis en évidence que grâce à son lysosomotropisme, GNS561 pouvait atteindre et inhiber spécifiquement sa cible enzymatique, PPT1 (palmitoyl-protéine thioestérase 1), entraînant une accumulation de Zn2+ libre dans les lysosomes, une altération de l’activité des cathepsines, un blocage du flux autophagique, une délocalisation de MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase), une perméabilisation de la membrane lysosomale conduisant à une activation des caspases et à la mort cellulaire. Ainsi, GNS561, pour lequel un essai clinique mondial de phase 1b dans les cancers du foie vient d’être réalisé avec succès, représente un nouveau candidat médicament porteur d’espoir et une stratégie thérapeutique prometteuse dans le traitement du cancer.

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