Régulation moléculaire de l’autophagie dans les cellules cancéreuses

Thématiques de recherche

L’autophagie, processus vésiculaire aboutissant à la dégradation du matériel intracellulaire par le lysosome, est essentielle à plusieurs processus biologiques, tels que la survie, la différenciation et les réponses immunitaires des cellules. L’objectif de notre groupe est de caractériser les interconnections moléculaires entre l’autophagie et la mort apoptotique des cellules cancéreuses dans le but d’identifier des étapes clefs de cette régulation qui peuvent jouer un rôle dans la survie des cellules tumorales et/ou dans la résistance au traitement.
Nos travaux antérieurs ont mis en évidence l’implication de plusieurs régulateurs de l’apoptose dans le contrôle moléculaire de l’autophagie. Ainsi, nous avons démontré que l’activation de NF-kappaB (qui inhibe l’apoptose) assure la répression de l’autophagie dans plusieurs lignées cellulaires cancéreuses (1, 2). Nous avons également montré que le facteur de transcription p53 qui active le processus apoptotique est impliqué dans la régulation de l’autophagie (3). Nos résultats ont mis en évidence que Beclin 1, protéine clé de l’initiation de l’autophagie, est clivée par des caspases au cours de l’apoptose (4). Par ailleurs, nous avons montré que cette protéine est impliquée dans la survie des cellules leucémiques lors de leur engagement vers la différenciation granulocytaire (5).
Les principaux projets en cours sont axés sur deux hémopathies malignes: les leucémies et les lymphomes non Hodgkiniens avec les objectifs suivants:

• élucider les événements moléculaires par lesquels l’apoptose et l’autophagie se régulent mutuellement.
• explorer les fonctions des protéines régulatrices de l’autophagie (protéines ATG) dans la résistance aux thérapies anti-cancéreuses.
• élucider le rôle de l’autophagie au cours du processus de différenciation des cellules leucémiques.
• identifier et d’expliquer les corrélations entre la régulation de l’autophagie et la chimiorésistance dans des échantillons de tumeurs.

Nous espérons que la réalisation de ce programme de recherche contribuera à une meilleure compréhension de la régulation moléculaire de l’autophagie dans le cancer et permettra d’identifier et de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques pour améliorer le traitement des patients.
Les résultats ont été obtenus grâce au soutien de l’INSERM, l’institut Bergonié, Université de Bordeaux, le Conseil Régional d’Aquitaine, La Ligue contre le Cancer comité de la Gironde.

Publications

1. Djavaheri-Mergny M, Amelotti, M, Besançon, F., Bauvy, C., Souquère, S., Pierron, G. & Codogno, P. NF-kappa B activation represses TNF-alpha–induced autophagy. J. Biol. Chem. 2006; 281: 30373-82.
2. Trocoli A and Djavaheri-Mergny M. The complex interplay between autophagy and NF-kappaB signalling pathways in cancer cells. Am. J. Cancer Res. (2011) 1:629-649.
3. Lorin S, Borges A, Ribeiro Dos Santos L, Souquère S, Pierron G, Ryan, K.M, Codogno P and Djavaheri-Mergny M. JNKactivation is essential for DRAM-dependent induction of autophagy and apoptosis in 2-methoxyestradiol-treated Ewing sarcoma cells. Cancer Res. 2009 69, 6924-693.
4. Djavaheri-Mergny M, Maiuri MC & Kroemer G. Crosstalk between apoptosis and autophagy by caspase-mediatedcleavage of Beclin 1. Oncogene. 2010; 29:1717-9.
5. Trocoli A, Mathieu J, Priault M, Reiffers J, Souquere S, Pierron G, Besançon F & Djavaheri-Mergny M. ATRA-inducedupregulation of Beclin 1 prolongs the life span of mature Acute Promyelocytic Leukemia cells Autophagy. (2011) 7:1-7.

Composition de l'équipe

Paul Ben Sadoun, Ingénieur d’étude (INSERM)
Faten Merhi, Post-doctorante (Conseil régional d’Aquitaine)
Tomas Del Olmo, étudiant M2 (Université de Bordeaux)