SIGNALPHAGIE

Thématiques de recherche

Depuis 2004, mon activé de recherche est centrée sur la définition de la fonction suppresseur de tumeur de l’autophagie et sa perturbation par les polluants/carcinogènes environnementaux. Pour développer ce projet, je conduis un programme multidisciplinaire intégrant des approches moléculaires, cellulaires et translationnelle. J’ai recruté un post-doctorant (A Chargui devenu MCU, Université de Tunis), deux doctorants (E Corcelle, aujourd’hui chercheur senior Danemark, et A Belaid, post-doctorant Harvard medical school USA) et cinq ITA (M Nebout, N Djerbi, P Ndiaye, N Durand, B Roméo).

A. Homéostasie et suppression tumorale – Concept de Signalphagie

L´autophagie constitutive contrôle l’inflammation et la croissance cellulaire en dégradant des molécules de signalisation :

• l’autophagie est en effet un «gardien du génome» qui limite dans le temps et l’espace l’activation de la petite G protéine RHOA. RHOA une fois active est ubiquitinée, se lie au récepteur SQSTM1 et est ainsi sélectivement adressée et dégradée par l’autophagie. Un défaut d’autophagie (quel que soit sa nature : au niveau de la formation, de la séquestration ou de la dégradation des autophagosomes) dérégule toutes les réponses cellulaires en aval de RHOA conduisant à un défaut de cytokinèse et à une instabilité génomique (Belaid A. et al. Cancer Res 2013).
• En accord avec ce scenario, la migration, une autre réponse cellulaire importante pour la progression tumorale et sous couvert de RHOA est contrôlée au niveau du lamellipode par l’autophagie (Belaid A. et al. Autophagy 2014).
• Faits marquants, l´autophagie est inhibée dans 80% des stades III des cancers du poumon (tumorothèque Nice), associée là encore à une accumulation de RHOA. Ainsi, étant donné que l’autophagie est communément dérégulée dans les cancers (mutations, délétions et modifications épigénétiques), ce nouveau paradigme pourrait être un mécanisme général quant à la dérégulation de la signalisation de RHOA, l’acquisition d’une plus grande instabilité, et d’un caractère plus invasif propices à la progression tumorale.
• Au-delà de RHOA, nous avons proposé le concept de signalphagie pour décrive ce type d’autophagie qui régule négativement les voies de signalisation en dégradant les kinases, les substrats en aval et les facteurs de transcription essentiels à la prolifération cellulaire, la migration, l’inflammation et la stabilité génomique expliquant ainsi ses fonctions dans l’homéostasie cellulaire et la suppression tumorale (Belaid A. et al. Autophagy 2013).

B. Inhibition par les polluants/carcinogènes environnementaux

Soutenus par l’ADEME, le Plan Régional Santé Environnement (ARS et DREAL), la région PACA et l’ANR, nous avons mis en évidence que:

• • Des xénobiotiques de classes chimiques différentes (pesticides, métaux lourds, nanoparticules) sont capables de réprimer l’autophagie; expliquant les effets toxiques, inflammatoires et cancérigènes observés (Corcelle E et al. Cancer Res 2006 ; Autophagy 2007 ; Chargui A et al. Toxicol Sci. 2011 ; Eidi H et al. Int J Pharm. 2012).
  • Des doses extrêmement faibles du carcinogène Cadmium, proches d’une exposition environnementale, inhibent chez le rat l’autophagie dans 80% des cellules exposées (Chargui A et al. Toxicol Sci 2011, Curr Chem Biol 2011).
  • De façon intéressante, seule l’autophagie constitutive est inactivée sous l´influence du Cadmium présent dans la fumée de cigarette, entrainant l’agrégation des protéines polyubiquitinées, l’accumulation de SQSTM1 et une inflammation exacerbée des cellules bronchiques (Belaid A Chargui A et al. 2015 révision).

Composition de l'équipe

Baharia Mograbi, CR1
Nelly Durand, AI
Barnabé Roméo, AI