Autophagie, dynamique membranaire, stress et cancer

Thématiques de recherche

L’équipe «Homéostasie et signalisation cellulaire en physiologie hépatique et rénale » dirigée par Patrice Codogno et Gérard Friedlander est l’équipe 1 du Centre de recherche Institut Necker Enfants-Malades (INEM) composé de 15 équipes. L’équipe constituée d’une vingtaine de membres (chercheurs INSERM et CNRS, hospitalo-universitaires, universitaires, ingénieurs et techniciens, post-doctorants et doctorants) à deux axes majeurs de recherche :
1. L’étude de l’homéostasie du phosphate (Pi) et la fonction de ses transporteurs en situations normales et pathologiques.
Thème animé par Gérard Friedlander
2. La régulation et le rôle de l’autophagie en réponse aux situations de stress nutritionnels et oncogéniques.
Thème animé par Patrice Codogno

Historiquement l’activité de l’équipe s’ancre dans l’étude de la régulation de la macroautophagie (ou autophagie) dans les cellules cancéreuses. Nous avons notamment décrit le rôle de différentes classes de phosphatidylinositol 3-kinases, des sphingolipides et des GTPases. Plus récemment, nous avons mis en évidence des formes non-canoniques de macroautophagie (c’est-à-dire l’utilisation d’une partie du répertoire des protéines ATG nécessaire à la synthèse canonique de l’autophagosome) en réponse à des composés anti-cancéreux.
Actuellement, l’activité de l’équipe se décline suivant trois axes :

1. 1. Dynamique membranaire de l’autophagosome (Anna Nascimbeni, Etienne Morel)

Cet axe de recherche a pour but de mieux comprendre les évènements moléculaires participants à la biogénèse de l’autophagosome, notamment dans ses étapes précoces, comme la formation de l’omégasome et du phagophore. Nous nous focalisons notamment sur les modifications du ER (Réticulum Endoplasmique) – synthèse locale de phosphatidylinositol-3-phosphate, recrutement des protéines WIPIs, DFCP1, VMP1 -, sur la dynamique des sites de contacts ER-membrane plasmique et sur le recrutement localisé de protéines de scaffolding pouvant participer directement, notamment via le recrutement de cytosquelette, à la déformation membranaire nécessaire à la biogenèse du phagophore. Enfin, nous étudions également le dialogue potentiel autophagosome-endosome précoce, tant du point de vue de la signalisation et des fonctions endosomales que du point de vue de la dynamique membranaire des deux organelles et dans la modulation de l’autophagie.

1. 1. Rôle de l’autophagie dans l’intégration du stress mécanique (Idil Orhon, Nicolas Dupont)

Cet axe de recherche s’inscrit dans la continuité des travaux qui ont permis de mettre en lumière le dialogue moléculaire entre l’autophagie, le cil primaire et la signalisation associée au cil primaire. Nous focalisons nos études sur la régulation de l’autophagie dans l’intégration du stress mécanique notamment l’effet de forces de cisaillement sur des cellules épithéliales rénales. Notre intérêt se porte sur les voies de signalisation impliqués dans la régulation de l’autophagie (mTOR, AMPK, calcium…) et le dialogue moléculaire entre les protéines ATG et celles responsable de la ciliogénèse. Finalement, nous étudions le rôle de l’autophagie contrôlée par le cil primaire dans la régulation du volume cellulaire et de la polarité planaire en condition physiologique et physiopathologique sur des modèles in vitro et in vivo.

1. 1. Rôle de l’autophagie dans l’auto-renouvellement des cellules souches cancéreuses et de leur ciblage dans le traitement du cancer de sein (Ahmed Hamaï, Joelle Botti, Maryam Mehrpour)

Les cellules initiatrices de tumeurs (CSC) dans le cancer du sein ont été identifiées responsables de la récurrence du cancer, des métastases, et de la résistance aux différentes thérapies. Nous avons récemment apporté la preuve de concept que l’autophagie est capable de réguler les propriétés des CSC mammaires et que le ciblage de cette voie par la salinomycine (Sal) les sensibilise à la mort. Nos travaux de recherche s’articulent autour de deux axes : (1) Etude du rôle de l’autophagie dans le maintien, l’auto-renouvellement et la plasticité des cellules souches mammaires (cancéreuses et normales) en focalisant les aspects les plus cruciaux : l’intégrité cellulaire (mitophagie, aggréphagie) qui est essentielle pour la longévité, et la reprogrammation métabolique qui caractérise cette population ; (2) Synthèse et validation d’une famille de composés chimiques (analogues de Sal) ciblant les CSC mammaires. Nous nous focalisons sur le mécanisme d’action du composé principal (Lead). La réalisation de ce projet permettra de mieux appréhender le rôle de l’autophagie dans la carcinogénèse et en particulier dans les cellules CSC mammaires. Sur le plan thérapeutique à court terme, nous pourrons envisager des essais cliniques avec le composé principal. A long terme, les retombées pourraient se traduire par l’élaboration d’approches ciblant l’autophagie des cellules tumorales permettant notamment le contournement et le contrôle de la résistance des CSC qui représente une limitation majeure à la thérapie du cancer. Cette partie du projet fait l’objet d’un travail de maturation financé par la SATT IDFINNOV (structure d’accélération de transfert de technologies d’Ile de France innovation) afin d’apporter la preuve de concept sur le potentiel thérapeutique du composé principal (Déclaration d’invention : M. Mehrpour et al).

Publications

– Levine B, Packer M, Codogno P. (2015) Development of autophagy inducers in clinical medicine.
J Clin Invest 125: 14-24
– Orhon I, Dupont N, Pampliega O, Cuervo AM, Codogno P. (2014) Autophagy and regulation of cilia function and assembly.
Cell Death Differ. Online Oct 31.
– Dupont N, Chauhan S, Arko-Mensah J, Castillo EF, Masedunskas A, Weigert R, Robenek H, Proikas-Cezanne T, Deretic V. (2014) Neutral lipid stores and lipase PNPLA5 contribute to autophagosome biogenesis.
Curr Biol 24: 609-20.
– Khaldoun SA, Emond-Boisjoly MA, Chateau D, Carrière V, Lacasa M, Rousset M, Demignot S, Morel E. (2014) Autophagosomes contribute to intracellular lipid distribution in enterocytes.
Mol Biol Cell 25: 118-32.
– Yue W, Hamaï A, Tonelli G, Bauvy C, Nicolas V, Tharinger H, Codogno P, Mehrpour M. (2013)
Inhibition of the autophagic flux by salinomycin in breast cancer stem-like/progenitor cells interferes with their maintenance.
Autophagy 9: 714-29.
– Morel E, Chamoun Z, Lasiecka ZM, Chan RB, Williamson RL, Vetanovetz C, Dall’Armi C, Simoes S, Point Du Jour KS, McCabe BD, Small SA, Di Paolo G. (2013) Phosphatidylinositol-3-phosphate regulates sorting and processing of amyloid precursor protein through the endosomal system.
Nat Commun 4: 2250.
– Boya P, Reggiori F, Codogno P. (2013) Emerging regulation and functions of autophagy.
Nat Cell Biol 15:713-20.
– Tuloup-Minguez V, Hamaï A, Greffard A, Nicolas V, Codogno P, Botti J. (2013)
Autophagy modulates cell migration and β1 integrin membrane recycling.
Cell Cycle 12:3317-28.
– Pampliega O, Orhon I, Patel B, Sridhar S, Díaz-Carretero A, Beau I, Codogno P, Satir BH, Satir P, Cuervo AM. (2013) Functional interaction between autophagy and ciliogenesis.
Nature 502:194-200.
– Gong C, Bauvy C, Tonelli G, Yue W, Deloménie C, Nicolas V, Zhu Y, Domergue V, Marin-Esteban V, Tharinger H, Delbos L, Gary-Gouy H, Morel AP, Ghavami S, Song E, Codogno P, Mehrpour M. (2013)
Beclin 1 and autophagy are required for the tumorigenicity of breast cancer stem-like/progenitor cells.
Oncogene 32: 2261-72,
– Nascimbeni AC, Fanin M, Masiero E, Angelini C, Sandri M. (2012) The role of autophagy in the pathogenesis of glycogen storage disease type II (GSDII).
Cell Death Differ 19: 1698-708.
– Tuloup-Minguez V, Greffard A, Codogno P, Botti J.
Regulation of autophagy by extracellular matrix glycoproteins in HeLa cells.
Autophagy 2011 7:27-39.
– Codogno P, Mehrpour M, Proikas-Cezanne T. (2011) Canonical and non-canonical autophagy: variations on a common theme of self-eating?
Nat Rev Mol Cell Biol. 2011 13: 7-12.

Composition de l'équipe

Patrice Codogno (DRCE INSERM)
Maryam Mehrpour (CR1 INSERM)
Etienne Morel (CR1 INSERM)
Joëlle Botti (MCF Université Paris-Diderot)
Nicolas Dupont (post-doctorant)
Ahmed Hamaï (post-doctorant)
Anna Nascimbeni (post-doctorante)
Idil Orhon (post-doctorante)