CAPTuR (Contrôle de l’Activation cellulaire, Progression Tumorale et Résistance thérapeutique)

Thématiques de recherche

Notre équipe conduit depuis sa création en 2004 des travaux dans le domaine de l’oncologie. Ils sont focalisés sur l’étude des mécanismes supportant l’agressivité tumorale et la résistance aux traitements, médiés par les récepteurs à tyrosine kinase, en ciblant notamment les cellules souches cancéreuses.
Pour les travaux centrés sur l’autophagie, nous sommes partis du constat suivant : au cours des stress qui accompagnent la croissance tumorale, les cellules enclenchent des réponses qui sont, en partie, fonction des capacités autophagiques, celle-ci pouvant jouer un rôle anti ou pro tumoral. La machinerie autophagique étant étroitement contrôlée notamment par la signalisation des facteurs de croissance, nous avons orienté nos travaux sur l’étude des connections possibles entre neurotrophines et autophagie dans des modèles de glioblastome et de cancer colorectal. Il s’agit d’une famille de facteurs de croissance (et de leurs récepteurs-Trk & p75NTR), mis en évidence de façon originelle dans des cellules neurales, mais pour lesquels notre équipe a caractérisé la présence dans d’autres types cellulaires, notamment tumoraux.
Nous avons montré une augmentation de l’autophagie en réponse au stress hypoxique ou nutritif, conjointement à l’activation de la signalisation des neurotrophines. De façon intéressante, l’inhibition d’une voie potentialise l’autre, ce qui assure la survie des cellules cancéreuses et seule la double inhibition conduit à une augmentation significative de la mort cellulaire (que ce soit in vitro et sur un modèle de xénogreffes murines).
Nous poursuivons actuellement ces travaux en nous intéressant aux interconnections entre autophagie et production de vésicules extra-cellulaires (EVs). Elles constituent un reflet des cellules émettrices, capables de modifier le microenvironnement tumoral. Leur sécrétion est amplifiée lors de situations de stress cellulaire, telles que des conditions hypoxiques ou thérapeutiques, conditions partagées avec l’autophagie. Ces deux voies (autophagie, émission d’EVs) servent la survie et la communication des cellules souches cancéreuses. Toutes deux nécessitent des étapes intracellulaires de formation et de trafic, faisant intervenir notamment des protéines de la famille des petites protéines G. Nous avons émis l’hypothèse que la perturbation de ces étapes intracellulaires pourrait affecter la double capacité à faire de l’autophagie et à sécréter des EVs, réduisant ainsi l’agressivité tumorale.
En parallèle de ces travaux, notre équipe développe un outil original de tri cellulaire sans marquage, apparenté à la chromatographie liquide : le fractionnement par couplage flux-force de sédimentation (SdFFF). Dans ce prototype, la colonne de chromatographie est remplacée par un canal creux en forme de ruban. La séparation des éléments est basée sur leur élution différentielle dépendant de plusieurs critères physiques de taille et de densité (ainsi que de rigidité, déformabilité…). Au cours du passage dans le système de SdFFF, les cellules de taille importante et de densité moindre sont maintenues au centre du flux et vont sortir en premier lors du tri, c’est la fraction 1, tandis que les cellules de taille moindre et de densité plus importante vont se situer dans une position plus proche de la paroi d’accumulation. Ces cellules vont donc sortir en dernier, correspondant à la Fraction 3. Ce système de tri a montré son efficacité pour séparer des fractions subcellulaires enrichies en cellules souches cancéreuses ou encore en cellules autophagiques.

Publications

– Naves T, Battu S, Jauberteau MO, Ratinaud MH, Verdier M. Autophagic sub-population sorting by Sedimentation Field Flow Fractionation Anal Chem, 2012, 84: 8748−8755
– Naves T, Jawhari S, Jauberteau MO, Ratinaud MH, Verdier M. Autophagy takes place in mutated p53 neuroblastoma cells in response to hypoxia mimetic CoCl2. Biochem Pharmacol, 2013 ; 85 : 1153-1161
– Jawhari S, Ratinaud MH, Verdier M. Glioblastoma, hypoxia and autophagy: a survival-prone ‘ménage-à-trois’. Cell Death Dis, 2016 ; 7(10):e2434.
– Jawhari S, Bessette B, Hombourger S, Durand K, Lacroix A, Labrousse F, Jauberteau MO, Ratinaud MH, Verdier M. Autophagy and TrkC/NT-3 signaling join forces to boost the hypoxic glioblastoma cell survival. Carcinogenesis, 2017 ; 38(6) :592-603
– Mazouffre C*, Geyl S*, Perraud A, Blondy S, Jauberteau MO, Mathonnet M$, Verdier M$ (*, $ Contributed equally). Dual inhibition of BDNF/TrkB and autophagy: a promising therapeutic approach for colorectal cancer. J Cell Mol Med, 2017 ; 21(10) : 2610-2622
– Blondy S, Talbot H, Saada S, Christou N, Battu S, Pannequin J, Jauberteau MO, Lalloué F, Verdier M*, Mathonnet M*, Perraud A* (* Contributed equally). Overexpression of sortilin is associated with 5-FU resistance and poor prognosis in CRC. J Cell Mol Med, 2020, in press

Composition de l'équipe

Direction de l’équipe CAPTuR : Pr Marie-Odile Jauberteau et Pr Fabrice Lalloué
Responsable du groupe travaillant sur l’Autophagie : Dr Mireille Verdier
Membres de l’équipe travaillant sur des projets en relation avec l’autophagie :
Clément Auger, Doctorant
Serge Battu, PU
Gaelle Bégaud, MCU
Barbara Bessette, MCU
Aude Brunel, Doctorante
Niki Christou, PHU
Aurélie Perraud, Ingénieur hospitalier
Mireille Verdier, MCU