Homéostasie lymphocytaire B et autoimmunité

Thématiques de recherche

L’UPR3572 s’intéresse à l’étiologie des maladies autoimmunes et inflammatoires, et vise à développer des thérapies innovantes. Au sein de cette unité, l’équipe que dirigera le Pr Soulas-Sprauel à partir de Janvier 2018, travaille sur la caractérisation de mutations de gènes responsables du développement de maladies autoimmunes comme le lupus et les interféronopathies, ou encore de déficits immunitaires associés à de l’autoimmunité. L’implication des cliniciens de l’équipe et l’accès à des données biologiques de patients permet l’identification de candidats prometteurs. Des analyses de génomique fonctionnel in vitro ou impliquant la génération de modèles murins génétiquement modifiés permet ensuite de valider les gènes identifiés et de clarifier le rôle fonctionnel des variants de gènes que portent certains patients. L’autophagie joue un rôle important dans la régulation de l’inflammation. De plus des variants de gènes de la machinerie autophagique ont été proposés comme impliqués dans les maladies autoimmunes. Frédéric Gros a initié au laboratoire, au sein de l’équipe de Sylviane Muller, des travaux sur le rôle de l’autophagie dans les maladies autoimmunes. Nous avons montré que l’autophagie est dérégulée dans les lymphocytes de patients atteints de lupus, ce qui pourrait favoriser la survie des cellules autoréactives sur le long terme. Grâce à des modèles murins dont l’autophagie est déficiente dans les lymphocytes, nous avons de plus clarifié le rôle de l’autophagie dans la biologie des lymphocytes B. Ainsi l’autophagie n’est pas nécessaire au développement de ces cellules, mais elle permet la survie à long terme des plasmocytes sécréteurs d’autoanticorps, dans un modèle de souris développant une pathologie de type lupique. Deux études sont actuellement en cours de publication. La première a permis de montrer l’implication de l’autophagie dans la survie des lymphocytes T CD4+ mémoires. La seconde a montré un rôle majeur de la protéine ATG5 dans la formation de la synapse immunologique permettant au lymphocytes B d’acquérir l’antigène afin de le présenter aux lymphocytes T. Ces deux propriétés pourraient influencer l’activation pathologique des lymphocytes B. En collaboration avec l’équipe du Pr Adler, (Helmholz Zentrum, Munich), nous nous intéressons maintenant au rôle de l’autophagie dans les inflammations induites par les gammaherpesvirus, infectant les lymphocytes B. Ces virus au cycle complexe peuvent induire des pathologies tumorales ou autoimmunes. Ainsi la modulation de l’autophagie dans une cible majeure de ce type de virus, les lymphocytes B, pourrait permettre d’améliorer la prévention des pathologies inflammatoires associées. Ces travaux sur le rôle de l’autophagie dans l’homéostasie des lymphocytes lors d’inflammation et de symptômes autoimmuns, s’inscrit dans la thématique générale de l’équipe du Pr Soulas : chercher à comprendre les dérégulations de l’immunité adaptative favorisant les pathologies inflammatoires, afin de les cibler.

Publications

-Macroautophagy is deregulated in murine and human lupus T lymphocytes.
Gros F*, Arnold J*, Page N, Décossas M, Korganow AS, Martin T, Muller S
Autophagy, 8 :1113-1123 2012
*co-first authors
-Carabin deficiency in B cells increases BCR-TLR9 costimulation-induced autoimmunity.
Schickel JN, Pasquali JL, Soley A, Knapp AM, Decossas M, Kern A, Fauny JD, Marcellin L, Korganow AS, Martin T, Soulas-Sprauel P.
EMBO Mol Med., 1261-75. 2012
-Autophagy is dispensable for B cell development but necessary for autoimmune humoral responses
Arnold J, Murera D, Arbogast F, Fauny JD, Muller S, Gros F
Cell Death Differ., 23: 853-864 2016
-B cells differentiate in Human thymus and express AIRE
Gies V, Guffroy A, Danion F, Billaud, P, Keime C, Fauny JD, Susini S, Soley A, Martin T, Pasquali JL, Gros F, André-Schmutz I, Soulas-Sprauel P, Korganow AS
J Allergy Clin Immunol,139:1049-1052. 2017

Reviews
-Pharmacological regulators of autophagy and their link with modulator of lupus disease.
Gros F, Muller, S.
Brit J Pharmacol., 171: 4337-4359 2014
-“L’autophagie des lymphocytes, bien recycler pour un développement durable”
Arnold J, Murera D, Arbogast, F, Muller S, Gros F
Médecine/Sciences (Paris), 32: 281-290 article in French 2016
-Effect of autophagy in joint diseases
« Revue du rhumatisme » and « Joint bone spine » 84:129-132 2017

Composition de l'équipe

Pauline Soulas-Sprauel, PU-PH
Thierry Martin, PU-PH
Anne-Sophie Korganow, PU-PH
Sophie Jung, MCU-PH
Frédéric Gros, MCU
Anne-Marie Knapp, IE
Virginia Delgado, Post-Doc
Florent Arbogast, PhD Student
Delphine Bouis, PhD Student
Mickaël Martin, PhD Student
Vincent Gies PhD Student