Analyse fonctionnelle de la voie d’autophagie chez Toxoplasma

Thématiques de recherche

Toxoplasma gondii est parasite protozoaire ubiquitaire, avec près de 30% de la population mondiale infectée. Il est l’agent responsable de la toxoplasmose, une maladie particulièrement grave lorsqu’elle est contractée par des individus immunodéprimés, ou par un fœtus lors d’une contamination de la mère pendant la grossesse.

Tout comme ses hôtes intermédiaires mammifères ce parasite unicellulaire est un eucaryote, mais il en est très distant phylogénétiquement. Nous étudions des processus cellulaires essentiels, et donc généralement conservés chez les eucaryotes, mais comportant assez de différences pour en faire des cibles thérapeutiques potentielles chez les parasites.

L’autophagie est un processus présent chez la plupart des cellules eucaryotes, servant au recyclage de composants cellulaires (protéines et organelles). T. gondii est un parasite intracellulaire obligatoire qui possède une machinerie d’autophagie apparemment réduite, mais est néanmoins capable de générer des vésicules ressemblant à des autophagosomes (à double membrane, décorés par la protéine TgATG8,…) lors de stress comme le manque de nutriments (A). La voie canonique d’autophagie n’y est cependant pas complètement élucidée car la dégradation des autophagosomes et le recyclage de leur contenu n’ont pas encore été clairement démontrés. Nous réalisons actuellement l’étude fonctionnelle d’acteurs précoces de la biogenèse des autophagosomes (ie TgATG9) pour évaluer leur contribution à l’autophagie canonique et l’implication de cette voie pour la capacité de résistance au stress du parasite.

Par ailleurs, nous avons également récemment montré que chez T. gondii la partie de la machinerie d’autophagie, centrée autour de la protéine TgATG8, est réorientée vers une fonction originale, pour la réplication et le maintien d’une organelle appelée l’apicoplaste (B). C’est un plaste non photosynthétique, mais qui est essentiel à la survie du parasite. En tant que tel, c’est une cible privilégiée pour la recherche de nouvelles voies thérapeutiques. Nous cherchons donc à comprendre comment et pourquoi cet ancien eucaryote a détourné une partie de la machinerie d’autophagie pour de nouvelles fonctions originales ayant des implications fondamentales pour son homéostasie cellulaire.

Publications

-Autophagy in Toxoplasma gondii and its host cells. Besteiro S. In « Toxoplasma gondii/host cell interactions: recent advances ». Mercier C and Delauw M-F (Eds.) Bentham eBooks. 2016. In press. Book chapter
-Unusual functions for the autophagy machinery in apicomplexan parasites. Lévêque M, Besteiro S. In « Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, and Infection. Vol.9 ». Hayat MA (Ed.). Elsevier Academic Press. 2016. In press. Book chapter
-Autophagy-related protein ATG8 has a noncanonical function for apicoplast inheritance in Toxoplasma gondii .Lévêque MF, Berry L, Cipriano MJ, Nguyen HM, Striepen B, Besteiro S. (MBio. 2015;6(6):e01446-15) doi: 10.1128/mBio.01446-15.
-Autophagy in parasitic protists. Besteiro S. In « Autophagy: Cancer, Other Pathologies, Inflammation, Immunity, and Infection. Vol.2 ». Hayat MA (Ed.). Elsevier Academic Press. 2014. Book chapter
-Regulation of ATG8 membrane association by ATG4 in the parasitic protist Toxoplasma gondii. Kong-Hap MA, Mouammine A, Daher W, Berry L, Lebrun M, Dubremetz JF, Besteiro S. (Autophagy. September 2013;9(9):1334-48)
-Which roles for autophagy in Toxoplasma gondii and related apicomplexan parasites? Besteiro S. Review. (Molecular & Biochemical Parasitology. July 2012; 184 (1): 1-8) Review
-Role of ATG3 in the parasite Toxoplasma gondii: Autophagy in an early branching eukaryote. Besteiro S. (Autophagy. March 2012 .8(3): 435-437) Commentary
-Autophagy protein Atg3 is essential for maintaining mitochondrial integrity and for normal intracellular development of Toxoplasma gondii tachyzoites. Besteiro S, Brooks CF, Striepen B, Dubremetz JF. (PLoS Pathogens. December 2011. 7(12): e1002416)

 

Composition de l'équipe

Hoa Mai Nguyen, Post-doctorante, thi-hoa-mai.nguyen@univ-montp2.fr
Maude Lévêque, Doctorante, maude.leveque@univ-montp2.fr