Microbes, Intestin, Inflammation et Susceptibilité de l’Hôte

Thématiques de recherche

Nous souhaitons au travers de cette publication rendre un hommage au Professeur Arlette Darfeuille-Michaud, directeur de l’Unité M2ISH UMR1071 Inserm-Université d’Auvergne à Clermont-Ferrand, qui nous a quittés le 28 juin dernier après une longue lutte contre la maladie. Partie d’une petite équipe il y a plus de 15 ans, elle a su, par ses travaux scientifiques remarquables, son énergie irrépressible et son enthousiasme communicatif, bâtir une grande unité de recherche qui réunie aujourd’hui plus de 30 personnes. Fédérant au sein de son unité et à l’international des scientifiques et des cliniciens elle a su positionner son unité en tant que leader sur l’étude d’une piste infectieuse dans les maladies inflammatoires chroniques intestinales. A côte de son activité de recherche, très impliquée pendant 30 ans dans son activité d’enseignement, elle a également essaimé sur les bancs universitaires sa passion pour la science et la recherche à de très nombreux étudiants. Nous garderons tous un souvenir ému d’Arlette comme une femme d’exception aux nombreuses qualités humaines, qui aimait la vie et la faisait aimer aux autres. Nous aimerions également avoir une pensée pour le Dr. Anne-Lise Glasser disparue en 2009, et qui avait initié les travaux de l’Unité sur l’autophagie.

Depuis plus de 15 ans, l’unité M2iSH étudie les interactions entre les bactéries et les cellules de l’hôte avec un focus particulier sur les Escherichia coli pathogènes associés à des pathologies inflammatoires chroniques intestinales, telles que la maladie de Crohn (MC) et cancer colorectal.

Piste infectieuse à la maladie de Crohn

L’équipe du Prof. Darfeuille-Michaud a été pionnière dans la mise en évidence d’une colonisation anormale de la muqueuse iléale des patients atteints de MC par des souches d’Escherichia coli présentant des propriétés d’adhésion et d’invasion des cellules épithéliales intestinales et une capacité de survie en macrophages, décrivant ainsi un nouveau pathovar d’E. coli associé à cette pathologie, le pathovar AIEC. Une autre découverte majeure de l’unité a été la mise en évidence de l’expression anormale chez les patients atteints de MC des glycoprotéines CEACAM6 et Gp96 servant de récepteurs aux bactéries AIEC pour coloniser et envahir la muqueuse iléale des patients. La caractérisation moléculaire des AIEC, facilitée en 2010 par le séquençage du génome complet de la souche AIEC de référence LF82, a permis l’identification de facteurs moléculaires impliqués dans la capacité de ces souches à coloniser la muqueuse intestinale et à persister dans les cellules de l’hôte, en particulier des variants des pili de type 1, les flagelles, les LPF (long polar fimbriae) et la sécrétion de vésicules membranes externes.

Autophagie et bactéries AIEC : implication dans la MC

L’essor des études d’associations pan-génomiques au cours de ces 10 dernières années ont permis l’identificationde polymorphismes dans des gènes codant des protéines impliquées dans l’autophagie (ATG16L1, IRGM et NOD2) comme facteurs de risque significatifs pour la MC. Les travaux de l’unité ont permis de mettre en évidence que les bactéries AIEC activent l’autophagie en mettant en jeu la voie de signalisation GCN2/eIF2α/ATF4 et que l’autophagie joue un rôle central dans le contrôle des AIEC intracellulaires. L’infection par des bactéries AIEC de patients atteints de MC présentant des polymorphismes dans des gènes de l’autophagie pourrait donc fortement impacter la réponse inflammatoire de l’hôte. Nous avons d’ailleurs montré que des défauts d’autophagie, en particulier les variants à risque d’ATG16L1 et IRGM associés à la MC, favorisent la persistance des AIEC en cellules épithéliales et en macrophages et conduisent à une réponse inflammatoire exacerbée.

Plus récemment, une étude du laboratoire a permis de montrer que les bactéries AIEC sont capables de limiter leur prise en charge par l’autophagie en réduisant l’expression d’acteurs clés de ce processus (ATG5 et ATG16L1) via la modulation de l’expression de microARN.

Rôle de bactéries Escherichia coli dans la carcinogenèse colorectale

En raison du lien fort qui est maintenant clairement défini entre inflammation chronique et cancer, l’unité M2iSH développe également un axe de recherche concernant l’étude d’une piste infectieuse à E. coli dans le développement du cancer colorectal (CCR). En effet, en accord avec les travaux d’autres équipes, l’unité M2iSH a mis en évidence que la muqueuse et les tumeurs de patients atteints de CCR sont colonisées par des souches d’E. coli productrices d’une génotoxine, la colibactine capable d’induire des cassures double brin de l’ADN et favorisant ainsi l‘accumulation d’évènements mutationnels. Il a récemment été montré par l’unité M2iSH que les cellules qui survivent à l’infection par des E. coli producteurs de colibactine présentent des caractéristiques de cellules sénescentes accompagnées par la production de facteurs aux propriétés génotoxiques et oncogéniques. , renforçant ainsi l’hypothèse du rôle de ces bactéries dans l’initiation et/ou la progression tumorale.

La réalisation de ces travaux de recherche est notamment financée par l’INSERM, l’INRA, l’ANR, L’union européenne (IBDase), la LNCC, l’AFA, le CHU de Clermont-Fd et la région Auvergne.

Publications

– Darfeuille-Michaud A, Neut C, Barnich N, Lederman E, Di Martino P, Desreumaux P, Gambiez L, Joly B, Cortot A, Colombel JF. Presence of adherent Escherichia coli strains in ileal mucosa of patients with Crohn’s disease. Gastroenterology. 1998 Dec;115(6):1405-13.
– Boudeau J, Glasser AL, Masseret E, Joly B, Darfeuille-Michaud A. Invasive ability of an Escherichia coli strain isolated from the ileal mucosa of a patient with Crohn’s disease. Infect Immun. 1999 Sep;67(9):4499-509.
– Glasser AL, Boudeau J, Barnich N, Perruchot MH, Colombel JF, Darfeuille-Michaud A. Adherent invasive Escherichia coli strains from patients with Crohn’s disease survive and replicate within macrophages without inducing host cell death. Infect Immun. 2001 Sep;69(9):5529-37.
– Darfeuille-Michaud A, Boudeau J, Bulois P, Neut C, Glasser AL, Barnich N, Bringer MA, Swidsinski A, Beaugerie L, Colombel JF. High prevalence of adherent-invasive Escherichia coli associated with ileal mucosa in Crohn’s disease. Gastroenterology. 2004 Aug;127(2):412-21.
– Bringer MA, Glasser AL, Tung CH, Méresse S, Darfeuille-Michaud A. The Crohn’s disease-associated adherent-invasive Escherichia coli strain LF82 replicates in mature phagolysosomes within J774 macrophages. Cell Microbiol. 2006 Mar;8(3):471-84.
– Barnich N, Carvalho FA, Glasser AL, Darcha C, Jantscheff P, Allez M, Peeters H, Bommelaer G, Desreumaux P, Colombel JF, Darfeuille-Michaud A. CEACAM6 acts as a receptor for adherent-invasive E. coli, supporting ileal mucosa colonization in Crohn disease. J Clin Invest. 2007 Jun;117(6):1566-74.
– Lapaquette P, Glasser AL, Huett A, Xavier RJ, Darfeuille-Michaud A. Crohn’s disease-associated adherent-invasive E. coli are selectively favoured by impaired autophagy to replicate intracellularly. Cell Microbiol. 2010 Jan;12(1):99-113. doi: 10.1111/j.1462-5822.2009.01381.x.
– Rolhion N, Barnich N, Bringer MA, Glasser AL, Ranc J, Hébuterne X, Hofman P, Darfeuille-Michaud A. Abnormally expressed ER stress response chaperone Gp96 in CD favours adherent-invasive Escherichia coli invasion. Gut. 2010 Oct;59(10):1355-62. doi: 10.1136/gut.2010.207456.
– Miquel S, Peyretaillade E, Claret L, de Vallée A, Dossat C, Vacherie B, Zineb el H, Segurens B, Barbe V, Sauvanet P, Neut C, Colombel JF, Medigue C, Mojica FJ, Peyret P, Bonnet R, Darfeuille-Michaud A. Complete genome sequence of Crohn’s disease-associated adherent-invasive E. coli strain LF82. PLoS One. 2010 Sep 17;5(9). pii: e12714. doi: 10.1371/journal.pone.0012714.
– A synonymous variant in IRGM alters a binding site for miR-196 and causes deregulation of IRGM-dependent xenophagy in Crohn’s disease. Brest P, Lapaquette P, Souidi M, Lebrigand K, Cesaro A, Vouret-Craviari V, Mari B, Barbry P, Mosnier JF, Hébuterne X, Harel-Bellan A, Mograbi B, Hofman P, Darfeuille-Michaud A. Nat Genet. 2011 Mar;43(3):242-5. doi: 10.1038/ng.762.
– Chassaing B, Rolhion N, de Vallée A, Salim SY, Prorok-Hamon M, Neut C, Campbell BJ, Söderholm JD, Hugot JP, Colombel JF, Darfeuille-Michaud A. Crohn disease-associated adherent-invasive E. coli bacteria target mouse and human Peyer’s patches via long polar fimbriae. J Clin Invest. 2011 Mar;121(3):966-75.
– Dreux N, Denizot J, Martinez-Medina M, Mellmann A, Billig M, Kisiela D, Chattopadhyay S, Sokurenko E, Neut C, Gower-Rousseau C, Colombel JF, Bonnet R, Darfeuille-Michaud A, Barnich N. Point mutations in FimH adhesin of Crohn’s disease-associated adherent-invasive Escherichia coli enhance intestinal inflammatory response. PLoS Pathog. 2013 Jan;9(1):e1003141. doi: 10.1371/journal.ppat.1003141.
– Nguyen HT, Dalmasso G, Müller S, Carrière J, Seibold F, Darfeuille-Michaud A. Crohn’s disease-associated adherent invasive Escherichia coli modulate levels of microRNAs in intestinal epithelial cells to reduce autophagy. Gastroenterology. 2014 Feb;146(2):508-19. doi: 10.1053/j.gastro.2013.10.021.
– Cougnoux A, Dalmasso G, Martinez R, Buc E, Delmas J, Gibold L, Sauvanet P, Darcha C, Déchelotte P, Bonnet M, Pezet D, Wodrich H, Darfeuille-Michaud A, Bonnet R.Bacterial genotoxin colibactin promotes colon tumour growth by inducing a senescence-associated secretory phenotype. Gut. 2014 Mar 21. doi: 10.1136/gutjnl-2013-305257.
– Raisch J, Buc E, Bonnet M, Sauvanet P, Vazeille E, de Vallée A, Déchelotte P, Darcha C, Pezet D, Bonnet R, Bringer MA, Darfeuille-Michaud A. Colon cancer-associated B2 Escherichia coli colonize gut mucosa and promote cell proliferation. World J Gastroenterol. 2014 Jun 7;20(21):6560-72. doi: 10.3748/wjg.v20.i21.6560.

Composition de l'équipe

ANDRE Marc, PH
AUMAITRE Olivier, PU-PH
BARNICH Nicolas, MCU
BILLARD Elisabeth, MCU
BOMMELAER Gilles, PU-PH
BONNET Richard, PU-PH
BONNET Mathilde, MCU
BUC Emmanuel, PU-PH
DALMASSO Guillaume, MCU
DELMAS Julien, MCU-PH
LIVRELLI Valérie, PU-PH
PEZET Denis, PU-PH
ROBIN Frederic, MCU-PH
BRINGER Marie-Agnes, CR1 INRA
NGUYEN Hang, CR2 INSERM
GOUTTE Marion, ARC
VAZEILLE Emilie, IR CHU
CHEVARIN Caroline, IE INSERM
SAUVANET Pierre, IE CHU
SIVIGNON Adeline, IE
BERGOUGNOUX Agnès, AI
BONNIN Virginie, AI
DE VALLEE Amélie, AI
DUBOIS Anaëlle, AI
RODRIGUEZ Mickael, AI
GARENAUX Estelle, Post-doc
MASSIER Sébastien, Post-doc
AGUS Allison, PhD student
AVELAR Rafaella, PhD student
BEROUTHY Racha, PhD student
BUISSON Anthony, PhD student
CARRIERE Jessica, PhD student
CORDONNIER Charlotte, PhD student
GAGNIERE Johan, PhD student
GIBOLD Lucie, PhD student
THEVENOT Jonathan, PhD student
LEOTY Marie-Pierre, AT
OUERTANI Jannette, Secrétaire