Autophagie Infection Immunité (A2I)

Thématiques de recherche

L’équipe s’intéresse à des aspects physiologiques et pathologiques de systèmes de défense cellulaire chez l’homme. L’équipe a historiquement utilisé le virus de la rougeole, un virus immunosuppresseur, comme modèle biologique d’étude. Ainsi, en 1993, l’équipe du Pr Chantal Rabourdin-Combe (1952-2011) a identifié le premier récepteur humain de ce virus, CD46. Plus récemment, l’étude approfondie de fonctions liées à ce récepteur a établit les prémices des projets de l’équipe actuelle, plaçant l’autophagie au centre des ses recherches. Ainsi, nous avons décrit un lien moléculaire entre CD46 et l’autophagie, engagé notamment lors de l’infection par le virus de la rougeole. Nous avons détaillé par la suite l’étroite interrelation qui existe entre ce virus et l’autophagie, décrivant pour la première fois plusieurs vagues d’autophagie induites au cours d’une infection. Nous avons aussi caractérisé le premier interactome connectant les protéines de nombreux virus à ARN et des dizaines de protéines clés de l’autophagie, mettant en exergue des stratégies communes développées par différents virus afin de manipuler l’autophagie. Récemment nous avons montré la double fonction d’un récepteur autophagique qui, en plus de cibler des pathogènes vers les autophagosomes, régulent la maturation de ces derniers en jouant un rôle d’adaptateur autophagique.

Actuellement, trois axes de recherche concentrent l’activité de l’équipe :

1. 1. Régulation de l’Autophagie lors d’infections

Sur la base d’interactions mises en évidence entre des protéines de pathogènes et des protéines autophagiques, nous cherchons à étayer les modalités de régulation moléculaire de l’autophagie au cours d’infections. En particulier, les étapes de reconnaissance et de ciblage de pathogènes intracellulaires vers la machinerie autophagique, ainsi que ceux régulant la maturation des autophagosomes (leur fusion avec les lysosomes) sont étudiées. Ces travaux nous apprennent comment s’opère la régulation moléculaire de l’autophagie per se et nous renseigne sur les voies de détournement possible ciblées par des agents infectieux. Nous étudions également les altérations de ces interactions et leurs conséquences dans le cadre de co-infections par des pathogènes aux sensibilités opposées à l’encontre de l’autophagie.

1. 1. Autophagie et présentation d’antigènes

La présentation d’antigènes par les molécules du complexe majeur d’histocompatibilité (CMH) est une étape essentielle à la mise en place d’une réponse immunitaire adaptative particulièrement efficace contre les agents infectieux. Dans la mesure ou nombre d’antigènes présentés par les molécules du CMH trafiquent par les lysosomes, l’autophagie est une source non négligeable pour la production de peptides antigéniques dérivés de la dégradation de pathogènes intracellulaires. Nous cherchons à mieux comprendre les connexions moléculaires entre l’autophagie et la présentation d’antigène et à en mesurer sa diversité, notamment dans le cadre d’antigènes du soi, propres à la cellule, ou du non soi, provenant d’agents infectieux.

1. 1. Autophagie et cellules humaines primaires saines et pathologiques

L’autophagie est particulièrement décryptée et analysée à l’aide de lignées cellulaires immortalisées et de modèles animaux. Cependant, peu de travaux s’ancrent sur l’étude de cellules primaires alors que chez l’homme de nombreuses pathologies sont associées à des polymorphismes de gènes autophagiques. Nous cherchons à standardiser l’étude de l’autophagie dans des cellules immunitaires de donneurs sains afin de mieux en appréhender les défaillances dans le cadre de pathologies. Nous portons une attention toute particulière aux maladies inflammatoires de l’intestin, en particulier la maladie de Crohn pour laquelle de nombreux gènes de susceptibilités sont en lien avec l’autophagie.

Publications

– C. Viret and M. Faure (2015). Autophagy in immune responses to viruses. Book title: Autophagy, Infection, and the Immune Response , Wiley Blackwell press edition, USA. p279-302.
– Verlhac P., Viret C. and Faure M (2015). Dual Function of CALCOCO2/NDP52 during Xenophagy. Autophagy V11 p965-6 (puncta).
– Verlhac P., Viret C and Faure M (2015). NDP52, Autophagy and Pathogens : “The war then ceased through lack of combatants”. Med/Sci (Paris) V6-7 p594-7.
– M. Faure. (2014). The p-value of HPIV3-mediated autophagy inhibition. Cell Host & Microbe V15 p519-521 (preview).
– C. Richetta, I. P. Grégoire, P. Verlhac, O. Azocar, J. Baguet, M. Flacher, F. Tangy, C. Rabourdin-Combe and M. Faure. (2013). Sustained Autophagy Contributes to Measles Virus Infectivity. PloS Pathogens, Sept;9(9):e1003599.
– M. Faure and F. Lafont. (2013). Pathogen-induced autophagy signaling in innate immunity. J Innate Immunol., V5 p456-470 (review).
– Petkova DS, Viret C, M. Faure (2013). IRGM in autophagy and viral infections. Frontiers in Immunology, V3 Art.426 (review).
– C. Richetta and M. Faure. (2013). Autophagy in innate antiviral immunity. Cell Microbiol., V15 p368-376 (review).
– I. Pombo Grégoire, C. Rabourdin-Combe and M. Faure (2012). Autophagy and RNA virus interactomes reveal IRGM as a common target. Autophagy, V8 p1136-1137 (puncta)
– P.-E. Joubert, I. Pombo Gregoire, G. Meiffren, C. Rabourdin-Combe, and M. Faure (2011). Autophagy and Pathogens : Bon appetit !. Med/Sci (Paris) V27 p41-47.
– I. Pombo Grégoire, C. Richetta, L. Meyniel-Schicklin, S. Borel, F. Pradezynski, O. Diaz, A. Deloire, O. Azocar, J. Baguet, M. Le Breton, P. E. Mangeot, V. Navratil, P.-E. Joubert, M. Flacher, P.-O. Vidalain, P. André, V. Lotteau, M. Biard-Piechaczyk, C. Rabourdin-Combe* and M. Faure* (2011). IRGM is a common target of RNA viruses that subvert the Autophagy network. PloS Pathogens, december, V7 : e1002422.
– G. Meiffren, P.-E. Joubert, I. Pombo Gregoire, P. Codogno, C. Rabourdin-Combe, M. Faure (2010). Pathogen recognition by the cell surface receptor CD46 induces autophagy. Autophagy, V6 p299-300 (puncta).
– Joubert, PE, Meiffren, G, Pombo Gregoire, I, Pontini, G, , Richetta, C, Flacher, M, Azocar, O, Vidalain, PO, Vidal, M, Lotteau, V, Codogno, P, Rabourdin-Combe, C and Faure, M (2009). Autophagy Induction by the Pathogen Receptor CD46. Cell Host & Microbe, V6 p354-366.

Composition de l'équipe

Christophe Viret (CR CNRS)
Aurore Rozières (MCF Université Lyon 1)
Stéphane Nancey (PU-PH Lyon Sud)
Bernard Flourié (PU-PH Lyon Sud)
Joël Baguet (IR INSERM)
Cécile Daussy-Abes (AI INSERM)
Pauline Verlhac (doctorante)
Mathieu Claviere (doctorant)
Gilles Boschetti (PHU Lyon Sud)
Emilien Gimaret (M2-Recherche Lyon 1)
Céline Berquet (M1-EPHE)