Mort cellulaire et Autophagie dans l’Athérosclérose

Thématiques de recherche

L’objectif de notre groupe est d’identifier de nouveaux mécanismes impliqués dans la rupture de la plaque d’athérosclérose afin de découvrir des cibles qui contribuent à sa fragilisation et son instabilité. Initialement, notre activité de recherche a débuté par l’étude des mécanismes et des voies de signalisation apoptotique induites par des lipides oxydés athérogènes. En effet, l’apoptose est un processus majeur qui touche tous les types cellulaires de la plaque au cours de son développement. Nos travaux ont démontré dans des cellules vasculaires, dans des modèles murins d’athérosclérose et dans des plaques humaines l’importance du rôle du calcium et de la mitochondrie dans la régulation de la mort cellulaire. Depuis quelques années nous avons intégré à nos travaux l’étude des voies d’adaptation et de survie cellulaire qui sont activées parallèlement aux voies d’un stress apoptotique. Ainsi nous avons mis en évidence l’activation d’un stress du réticulum endoplasmique et de l’autophagie cette dernière étant impliquée à travers Beclin-1 dans la mise en place de signaux de phagocytose des cellules apoptotiques. Actuellement, nos travaux se concentrent sur l’étude d’un processus sélectif de l’autophagie: la mitophagie. Notre hypothèse est que la mitophagie en éliminant les mitochondries défectueuses, inhibe la libération de molécules proapoptotiques et le stress oxydant ce qui aurait un effet bénéfique pour les cellules de la plaque. Nos résultats montrent que dans des cellules musculaires lisses vasculaires humaines les facteurs lipidiques athérogènes induisent un stress métabolique et oxydant à l’origine de l’activation concomitante de la mitophagie et de l’apoptose. Nous pensons qu’un déséquilibre de cette balance peut être à l’origine de mécanismes de fragilisation de la plaque d’athérosclérose pouvant conduire à la rupture et aux accidents thrombotiques. En modulant l’expression de deux protéines majeures de la mitophagie Parkin et PINK1 nous avons démontré que la mitophagie est un mécanisme de sauvegarde contre ce stress apoptotique induit par des facteurs athérogènes. Dans la suite de ces travaux nous allons étudier le rôle de la mitophagie au cours du développement de la lésion athéromateuse à l’aide de modèles murins d’athérosclérose invalidés pour des protéines de la mitophagie. Ainsi nous espérons pouvoir montrer que la mitophagie est un processus bénéfique dans les lésions précoces alors qu’elle serait défectueuse dans les lésions avancées et ainsi participerait à l’instabilité des plaques d’athérosclérose.

Publications

– Vindis C. Autophagy: an emerging therapeutic target in vascular diseases. Br J Pharmacol. 2015 May;172(9):2167-78.
– Laurent AC, Bisserier M, Lucas A, Tortosa F, Roumieux M, De Régibus A, Swiader A, Sainte-Marie Y, Heymes C, Vindis C, Lezoualc’h F. Exchange protein directly activated by cAMP 1 promotes autophagy during cardiomyocyte hypertrophy. Cardiovasc Res. 2015 Jan 1;105(1):55-64.
– Larroque-Cardoso P, Swiader A, Ingueneau C, Nègre-Salvayre A, Elbaz M, Reyland ME, Salvayre R, Vindis C. Role of protein kinase C δ in ER stress and apoptosis induced by oxidized LDL in human vascular smooth muscle cells. Cell Death Dis. 2013 Feb 28;4:e520.
– Muller C, Salvayre R, Nègre-Salvayre A, Vindis C. Oxidized LDLs trigger endoplasmic reticulum stress and autophagy: prevention by HDLs. Autophagy. 2011 May;7(5):541-3.
– Muller C, Salvayre R, Nègre-Salvayre A, Vindis C. HDLs inhibit endoplasmic reticulum stress and autophagic response induced by oxidized LDLs. Cell Death Differ. 2011 May;18(5):817-28.

Composition de l'équipe

Meyer ELBAZ, PU-PH
Hripsime NAHAPETYAN, doctorante
Jonathan BONNEVILLE, doctorant
Nicolas Montée, PH
Cécile INGUENEAU, MCU-PH
Audrey SWIADER, TR
Julien FACCINI, AI