Autophagie et Développement

Thématiques de recherche

L’autophagie est un mécanisme de dégradation cellulaire clé impliqué dans les processus développementaux, dans la mort cellulaire, dans le contrôle de la longévité, la présentation antigénique, l’élimination des micro-organismes et la suppression tumorale. L’autophagie a longtemps été étudiée sur des cellules en culture et chez la levure mais l’utilisation de modèles animaux permet son analyse par des approches in vivo et in toto.

Le nématode C. elegans offre la possibilité d’analyser le rôle de l’autophagie durant l’ontogenèse d’un métazoaire dans plusieurs processus physiologiques : au cours du développement et de la senescence mais aussi en réponse au stress biotique et abiotique. De nombreuses études décrivent une augmentation des niveaux d’autophagie dans des maladies variées, dans lesquelles ce mécanisme peut être soit protecteur soit avoir un rôle délétère. Il est donc essentiel d’utiliser des organismes modèles pour analyser l’autophagie dans des conditions physiologiques ou pathologiques. Nous avons démontré que Caenorhabditis elegans est un bon modèle pour étudier l’autophagie lors du développement et nous avons caractérisé les interactions entre autophagosomes et endosomes. Comme la voie autophagique est très conservée chez les métazoaires, les données obtenues chez C. elegans pourraient permettre de mieux comprendre les rôles de l’autophagie chez l’Homme en conditions normales et pathologiques.

Nos derniers travaux ont montré que l’autophagie est essentielle pour de nombreux processus physiologiques et développementaux chez C. elegans. Pour mener ces études, notre laboratoire a développé de nouveaux outils génétiques, cellulaires et moléculaires permettant d’étudier l’autophagie chez le nématode.

Nos résultats récents peuvent être résumés en quatre points.
– Il existe un compartiment commun entre endosomes et autophagosomes. L’autophagie exerce un rôle protecteur dans les anomalies endosomales chez C. elegans.
– L’inactivation des protéines autophagosomales « similaires à l’ubiquitine » LGG-1 et LGG-2, homologues d’Atg8/LC3, affectent de manière synergique le développement et la longévité.
– L’autophagie dégrade spécifiquement les organites paternels après fécondation (allophagie).
– LGG-1 et LGG-2 ont des fonctions séquentielles durant l’autophagie sélective des mitochondries paternelles.

Publications

– Zhang H, Chang JT, Guo B, Hansen M, Jia K, Kovács AL, Kumsta C, Lapierre LR, Legouis R, Lin L, Lu Q, Meléndez A, O’Rourke EJ, Sato K, Sato M, Wang X, Wu F. Guidelines for monitoring autophagy in Caenorhabditis elegans. Autophagy. 2015 [Epub ahead of print].
– Jenzer C, Simionato E, Legouis R. Tools and methods to analyze Autophagy in C. elegans Methods. 2015 [Epub ahead of print]).
– Jenzer C, Manil-Ségalen M, Lefebvre C, Largeau C, Glatigny A, Legouis R. Human GABARAP can restore autophagosome biogenesis in a C. elegans lgg-1 mutant. Autophagy. 2014 ; 10(10) : 1868-1872.
– Manil-Ségalen M, Lefebvre C, Jenzer C, Trichet M, Boulogne C, Satiat-Jeunemaitre B, Legouis R. The C. elegans LC3 acts downstream of GABARAP to degrade autophagosomes by interacting with the HOPS subunit VPS39. Dev Cell. 2014 ;28(1):43-55.
– Manil-Ségalen M, Culetto E, Legouis R, Lefebvre C. Interactions between endosomal maturation and autophagy: analysis of ESCRT machinery during Caenorhabditis elegans development. Methods Enzymol. 2014 ;534:93-118.
– Manil-Segalén M, Lefebvre C, Culetto E, Legouis R. Need an ESCRT for autophagosomal maturation? Commun Integr Biol. 2012 ;5(6):566-71.
– Al Rawi S, Louvet-Vallée S, Djeddi A, Sachse M, Culetto E, Hajjar C, Boyd L, Legouis R *, Galy V*. Allophagy: a macroautophagic process degrading spermatozoid-inherited organelles. Autophagy. 2012 ;8(3):421-3. * co-last author
– Djeddi A, Michelet X, Culetto E, Alberti A, Barois N, Legouis R. Induction of autophagy in ESCRT mutants is an adaptive response for cell survival in C. elegans. J Cell Sci. 2012 ;125(Pt 3):685-94.
– Al Rawi S, Louvet-Vallée S, Djeddi A, Sachse M, Culetto E, Hajjar C, Boyd L, Legouis R*, Galy V*. Postfertilization autophagy of sperm organelles prevents paternal mitochondrial DNA transmission. Science. 2011 ;334(6059):1144-7. * co-last author
– Alberti A, Michelet X, Djeddi A, Legouis R. The autophagosomal protein LGG-2 acts synergistically with LGG-1 in dauer formation and longevity in C. elegans. Autophagy. 2010 ;6(5):622-33.
– Michelet X, Djeddi A, Legouis R. Developmental and cellular functions of the ESCRT machinery in pluricellular organisms. Biol Cell. 2010 ;102(3):191-202.

Composition de l'équipe

Emmanuel Culetto ; MC Paris-Sud ; emmanuel.culetto@cgm.cnrs-gif.fr
Céline Jenzer ; Doctorante; celine.jenzer@cgm.cnrs-gif.fr
Céline Largeau ; Assistant Ingénieur ; celine.largeau@cgm.cnrs-gif.fr
Christophe Lefebvre ; MC Paris-Sud ; 01.69.82.31.59 ; christophe.lefebvre@cgm.cnrs-gif.fr
Marion Manil-Segalen; Post doctorante; marion.segalen@cgm.cnrs-gif.fr
Elena Simionato; Post doctorante; elena.simionato@cgm.cnrs-gif.fr
Vincent Scarcelli ; Etudiant Master 2 ; vincent.scarcelli@cgm.cnrs-gif.fr