Autophagie et Mécanismes associés dans les Infections – AMI

Thématiques de recherche

Notre équipe étudie les interactions entre les agents pathogènes (virus et bactéries) et la réponse cellulaire de l’hôte, tout au long du cycle de vie du pathogène. En particulier, nous étudions le rôle des mécanismes d’autophagie et, plus généralement, d’atg8ylation, au cours des infections. Nos projets s’appuient sur des aspects fondamentaux permettant de mieux comprendre les mécanismes liés aux infections afin de permettre l’dentification de cibles pour le développement d’approches translationnelles susceptibles de déboucher sur de nouvelles stratégies anti-infectieuses.

Nos projets se décline en 2 axes majoritaires :

1. Rôle de l’autophagie et de l’atg8ylation dans l’entrée des agents pathogènes dans leurs cellules cibles.

L’entrée d’un agent pathogène est, par définition, le premier événement du cycle microbien qui déclenche une réponse cellulaire. Cette dernière peut radicalement modifier l’issue de l’infection car, pendant et peu après l’entrée, les agents pathogènes n’expriment pas encore leur répertoire génétique, ce qui confère à la cellule un fort avantage sélectif pour bloquer l’infection. Le but de cet axe de recherche est de déterminer les mécanismes par lesquels la machinerie autophagique est impliquée dans l’entrée des agents pathogènes dans leurs cellules cibles. Nos travaux ont, notamment, montré que l’atg8ylation favorise l’entrée du VIH-1 par fusion membranaire dans les lymphocytes T CD4+, et ce indépendamment de l’autophagie. Nous recherchons si ce processus est commun à l’entrée d’autres virus enveloppés, notamment le SARS-CoV-2. Nous recherchons également le rôle de l’autophagie et de l’atg8ylation dans les étapes précoces de l’infection des macrophages par différentes espèces de Nocardia, pour lesquelles rien n’est actuellement connu.

2. Rôle de l’autophagie et de l’atg8ylation dans la multiplication des agents pathogènes et dans le maintien de l’homéostasie cellulaire.

La voie de l’autophagie est bien connue pour contrôler les infections et maintenir l’homéostasie cellulaire. Les agents pathogènes exploitent ou neutralisent ces mécanismes pour assurer leur réplication en impactant potentiellement la survie des cellules infectées. Dans ce contexte, nous étudions plus particulièrement le rôle de l’autophagie sur la réponse immunitaire innée déclenchée suite à l’infection par différents virus enveloppés. Le rôle de la machinerie autophagique sur le maintien de l’homéostasie cellulaire au cours des infections est également étudié dans ce contexte. Dans le cas du modèle de la bactérie Nocardia, rien n’est actuellement connu sur ses mécanismes de réplication dans les cellules hôtes. Cependant, le fait que cette bactérie se multiplie efficacement dans ses cellules cibles suggère fortement qu’elle s’est adaptée afin de bloquer ou d’utiliser la machinerie autophagique à son avantage. Nous déterminerons donc, par différentes approches, quels sont les déterminants bactériens permettant à cette bactérie de survivre et de se multiplier en recherchant ses interactions avec la machinerie autophagique.

Publications

• Pradel B, Cantaloube G, Villares M, Deffieu MS, Robert-Hebmann V, Lucansky V, Faure M, Chazal N, Gaudin R, Espert L. LC3B conjugation machinery promotes autophagy-independent HIV-1 entry in CD4+ T lymphocytes. (2024) Apr 7:1-12.
• Feuillard J, Couston J, Benito Y, Hodille E, Dumitrescu O, Blaise M. Biochemical and structural characterization of a class A β-lactamase from Nocardia cyriacigeorgica. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2024 Jan 1;80(Pt 1):13-21.
• Villares M, Espert L, Daussy CF. Peroxisomes are underappreciated organelles hijacked by viruses. Trends in Cell Biology. (2024) Dec 11:S0962-8924(24)00248-4.
• Ung KL, Poussineau C, Couston J, Alsarraf HMAB, Blaise M. Crystal structure of MAB_4123, a putative flavin-dependent monooxygenase from Mycobacterium abscessus. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2023 May 1;79(Pt 5):128-136.
• Couston J, Guo Z, Wang K, Gourdon P, Blaise M. Cryo-EM structure of the trehalose monomycolate transporter, MmpL3, reconstituted into peptidiscs. Curr Res Struct Biol. 2023 Nov 8;6:100109.
• Alsarraf HMAB, Ung KL, Johansen MD, Dimon J, Olieric V, Kremer L, Blaise M. Biochemical, structural, and functional studies reveal that MAB_4324c from Mycobacterium abscessus is an active tandem repeat N-acetyltransferase. FEBS Lett. 2022 Jun;596(12):1516-1532.
• Ung KL, Alsarraf H, Kremer L, Blaise M. MmpL3, the trehalose monomycolate transporter, is stable in solution in several detergents and can be reconstituted into peptidiscs. Protein Expr Purif. 2022 Mar;191:106014.
• Miller RH., Zimmer A., Moutot G., Mesnard JM. and Chazal N. Viruses. (2021). Retroviral Antisens Transcripts and Genes: 33 Years after First Predicted, a Silent Retroviral Revolution? Viruses (2021) 13(11), 2221.
• Coralie F Daussy, Mathilde Galais, Baptiste Pradel, Véronique Robert-Hebmann, Sophie Sagnier, Sophie Pattingre, Martine Biard-Piechaczyk and Lucile Espert. HIV-1 Env induces pexophagy and an oxidative stress leading to uninfected CD4+ T cell death. Autophagy. (2021) Sep;17(9):2465-2474.
• Savoret J., Mesnard J.-M., Gross A., and Chazal N. Antisense transcripts and antisense protein : a new perspective on human immunodeficiency virus type 1. Front. Microbiol. (2021) 11: 625941./li>
• Chazal N. Coronavirus, the King Who Wanted More Than a Crown: From Common to the Highly Pathogenic SARS-CoV-2, Is the Key in the Accessory Genes? Front Microbiol. (2021) Jul 14;12:682603.
• Arnaud-Arnould M, Tauziet M, Moncorgé O, Goujon C, Blaise M. Crystal structure of the TLDc domain of human NCOA7-AS. Acta Crystallogr F Struct Biol Commun. 2021 Aug 1;77(Pt 8):230-237.
• Ung KL, Kremer L, Blaise M. Structural analysis of the N-acetyltransferase Eis1 from Mycobacterium abscessus reveals the molecular determinants of its incapacity to modify aminoglycosides. Proteins. 2020 Jan;89(1):94-106.
• Blaise M, Kremer L. Self-control of vitamin K2 production captured in the crystal. J Biol Chem. 2020 Mar 20;295(12):3771-3772.
• Chazal N, de Rocquigny H, Roussel P, Bouaziz S, Barré-Sinoussi F, Delfraissy JF, Darlix JL. The three lives of Pierre Boulanger. Retrovirology. (2020) Apr 30;17(1):9.
• Baptiste Pradel, Véronique Robert-Hebmann, Lucile Espert. Regulation of Innate Immune Responses by Autophagy: A Goldmine for Viruses. Frontiers in Immunology. (2020) Oct 6;11:578038.
• Wong JEMM, Blaise M. Report of false positives when using zymography to assess peptidoglycan hydrolytic activity of an endopeptidase with multiple LysM domains. Biochimie. 2020. Oct;177:25-29.
• Küssau T, Van Wyk N, Johansen MD, Alsarraf HMAB, Neyret A, Hamela C, Sørensen KK, Thygesen MB, Beauvineau C, Kremer L, Blaise M. Functional Characterization of the N-Acetylmuramyl-l-Alanine Amidase, Ami1, from Mycobacterium abscessus. Cells. 2020 Nov 4;9(11):2410.

Composition de l'équipe

Dr Lucile ESPERT (DR2 CNRS) / Chef d’équipe et chef de projet)
Dr Mickaël Blaise (DR2 CNRS / Chef d’équipe et chef de projet)
Dr Marylene Mougel (DR2 CNRS / Chef de projet)
Pr Nathalie CHAZAL (Professeur UM / Chef de projet)
Dr Coralie DAUSSY (CRCN CNRS) /Chef de projet)
Dr Sébastien LAINE (Maître de Conférence - UM)
Célia Chamontin (Ingénieur d’étude UM)
Jerôme Feuillard (Technicien de recherche)
Dr Marie Villares (Post-doctorante ANRS-MIE)
Julie Couston (Etudiante en thèse UM)
Guilhem Cantaloube (Etudiant en thèse UM)
Fiona Nicole (Etudiante en Master 2 UM)
Romane Detève (Etudiante en Master 1 UM)
Lucas Boulet (Etudiante en Master 1 UM)